La neurotoxicidad de los antagonistas de NMDA ( neurotoxicidad del antagonista del receptor de NMDA , NAN ) es un término que describe el daño cerebral causado por los anestésicos disociativos , especialmente los bloqueadores no competitivos del canal del receptor de NMDA . Estos incluyen ketamina , fenciclidina y dextrometorfano . Un ejemplo sorprendente de NAN con uso excesivo de antagonistas de NMDA son las "lesiones de Olney" ( lesiones de Olney en inglés , del inglés lesión [ ˈliːʒ (ə) n] "daño, derrota").
En medicina, los bloqueadores de NMDA desempeñan el papel de anestésicos, y los agonistas de los receptores GABA A previenen eficazmente diversas manifestaciones de su neurotoxicidad. Estos protectores también incluyen anticolinérgicos .
En 1989, John Olney et al realizaron un experimento en el que se administraron grandes dosis del disociativo experimental MK-801 a ratas. Tras un examen más detallado, se encontró que los cerebros de los roedores contenían pequeños vacíos, vacuolas, predominantemente en la circunvolución del cíngulo posterior y la corteza retroesplenal . La microglía y la proteína Hsp70 se acumularon en las zonas de vacuolización, con formación de daño irreversible.
Roland Auer realizó estudios similares para estudiar la dependencia de las lesiones en la edad y el sexo de los animales, y demostró que a medida que aumenta la edad, aumenta la tasa de muerte de las ratas por el bloqueo del receptor NMDA y la muerte neuronal es más pronunciada en las ratas hembra de todas las edades. [1] .
El óxido nitroso, que se usa ampliamente en humanos, especialmente en odontología, también causa vacuolización en cerebros de ratas. Por otro lado, no se observaron vacuolas en ratas que recibieron el antagonista oral de NMDA dextrometorfano.
Por el momento, no hay datos que prueben o refute inequívocamente la formación de lesiones de Olney en humanos. No se han realizado pruebas sobre la formación de vacuolas en tejidos cerebrales humanos bajo la influencia de disociativos. Los estudios en animales, argumentan los críticos, no siempre producen resultados que se apliquen a los humanos. El propio John Olney declaró en enero de 2002 que:
La conclusión es que la ketamina y muchos otros antagonistas de NMDA se han probado en humanos y, al hacerlo, causaron una interrupción aguda de las redes neuronales, lo que provocó manifestaciones psicóticas. Los mismos medicamentos causan daño similar en ratas, y cuando analizamos los cerebros de los animales, encontramos evidencia de daño físico a las neuronas. Dado que todavía nadie ha analizado el tejido cerebral humano directamente después de tomar estos medicamentos, no sabemos si se produce daño físico a las neuronas en ellos [2] .
En 2013, se publicó un artículo en el que las imágenes de resonancia magnética se utilizaron por primera vez para describir el daño cerebral en personas que tomaban ketamina [3] . La muestra incluyó a 21 personas con 0,5 a 12 años de experiencia en el uso de ketamina en dosis de 0,2 a 3 gramos diarios. Se encontraron numerosas lesiones en muchas áreas del cerebro que aparecieron después de 2-4 años de uso disociativo, así como atrofia cortical en las regiones frontal, parietal y occipital. Hay indicios de que como resultado de la exposición a la ketamina, muchas estructuras del cerebro humano pueden recibir daño crónico, diferente al daño de otras sustancias psicoactivas que afectan el sistema nervioso central (por ejemplo, cocaína , heroína , metanfetamina ) [3] .
William White, un investigador de dextrometorfano , concluyó que las lesiones de Olney también se forman en humanos, pero se retractó de esta opinión en 2004.
En 2003, el investigador Cliff Anderson publicó un artículo crítico que tenía como objetivo demostrar que los experimentos de Olney y Farber no respaldaban completamente la expectativa de formación de lesiones en el cerebro humano. Anderson citó los resultados de estudios inéditos con monos del libro Ketamine: Dreams and Realities de Carl Jansen:
Roland Auer inyectó MK801 en monos, pero esto no condujo a la formación de vacuolas...
Comencemos con el hecho de que el metabolismo de las ratas es casi el doble de rápido que el de los humanos. Debido a este rápido metabolismo basal, la ketamina provoca una excitación excesiva en dosis insuficientes para activar los sistemas que amortiguan la actividad cerebral.
Frank Sharp también trabaja en esta área. Discutí con Sharp la situación a partir de 1998. En su opinión, los cambios tóxicos reversibles en ratas comenzaron a 40 mg/kg, y al nivel de 100 mg/kg alcanzaron una meseta, un estado en el que se observó una muerte celular insignificante, pero no hubo desarrollo del proceso. Los esfuerzos para inducir cambios tóxicos en monos han fracasado con dosis de hasta 10 mg/kg (IM). Los resultados de estas pruebas en monos no han sido publicados.
Decidí consultar con el colega de Olney, Nuri Farber. Su equipo demostró que se necesitan al menos dos horas para bloquear los receptores NP en ratas para lograr cambios reversibles, y la muerte celular ocurre cuando el bloqueo dura más de 24 horas. <...> Creía que los métodos utilizados en el trabajo con monos no eran satisfactorios, porque quizás se tomaban animales demasiado jóvenes para la investigación. Los cambios tóxicos se notan solo en ratas adultas. No estaba preparado para aceptar que los monos permanecieron ilesos hasta que se realizaron estudios en personas mayores y hasta que las compañías farmacéuticas publicaron sus estudios en monos para respaldar sus afirmaciones de que los bloqueadores eran inofensivos.
Por lo tanto, no hay evidencia en publicaciones científicas hasta la fecha (enero de 2000) de que la ketamina provoque un cambio tóxico en el número de células en los monos. Los datos no publicados obtenidos por Frank Sharp, que conocemos, muestran que no se detecta ningún daño a dosis de hasta 10 mg/kg [4] .
W. White concluyó que, debido a algunas diferencias biológicas fundamentales entre humanos y ratas, y también debido a la pequeña cantidad de estudios sobre las lesiones de Olney, actualmente es imposible afirmar la presencia o ausencia de estos trastornos en humanos.