Vías de señalización MAPK ( proteína quinasa activada por mitógeno ) es un grupo de vías de señalización intracelulares multifuncionales que contienen una de las proteínas quinasas activadas por mitógeno y controlan la transcripción de genes , el metabolismo , la proliferación y motilidad celular, la apoptosis y otros procesos [1] .
Las vías de señalización de MAPK en eucariotas están conservadas y contienen un módulo característico que consta de tres proteínas quinasas. Estas vías son activadas por señales extracelulares como hormonas , factores de crecimiento , quimiocinas y neurotransmisores , que son reconocidos por sus respectivos receptores tirosina cinasas o receptores asociados a proteínas G. Los receptores activan GTPasas de las familias Ras y Rho . Las GTPasas envían señales a un módulo que consiste en una cinasa cinasa cinasa activada por mitógeno ( MAPK cinasa cinasa, MKKK ) , que fosforila y activa una cinasa cinasa activada por mitógeno ( MAPK cinasa, MKK ), que a su vez activa la cinasa activada por mitógeno. Las MAPK fosforilan las proteínas objetivo en los residuos de serina y treonina y, por lo tanto, transmiten más la señal. Además de las quinasas, las vías de señalización incluyen proteínas fosfatasas y proteínas que aseguran el ensamblaje de complejos proteicos [2] [3] .
Hay 4 vías principales de señalización de MAPK conocidas en mamíferos: ERK ( quinasa regulada por señal extracelular ), ERK5 ( quinasa 5 regulada por señal extracelular ), JNK ( quinasa N-terminal c -Jun ) y p38 . Generalmente, las vías de señalización de ERK responden a factores de crecimiento, mientras que JNK y p38 responden a señales de estrés extracelular. Se han encontrado las mismas vías en Drosophila y Caenorhabditis elegans . Sin embargo, en los mamíferos, estas vías son más complejas debido al hecho de que las MAP quinasas no están representadas por una enzima , sino por un grupo de enzimas estructuralmente similares que están codificadas por varios genes (por ejemplo, ERK1, ERK2, etc.). Además, la diversidad enzimática adicional se genera mediante corte y empalme alternativo [2] .
La vía de señalización de ERK (Ras-ERK, MAPK/ERK) se refiere a los casetes de señalización clave en el sistema de vías de señalización de MAPK. El camino obtuvo su nombre de la MAP quinasa central ERK, que está representada por dos proteínas estructuralmente similares, ERK1 y ERK2.
La vía de señalización de ERK puede activarse en respuesta a las señales recibidas por la célula a través de receptores tirosina quinasas o receptores acoplados a proteína G. Cerca de la porción citoplásmica de estos receptores, se ensambla un complejo de señalización de múltiples proteínas, que finalmente activa la Ras GTPasa . Ras se une y activa la MAPK/ERK quinasa quinasa (MAPK/ERK quinasa quinasa o MEKK), cuyos componentes principales son proteínas de la familia Raf ( Raf-1 , A-Raf y B-Raf). MEKK fosforila y activa la MAPK/ERK quinasa (MAPK/ERK quinasa o MEK), representada por dos componentes MEK1 y MEK2. MEK1/2 activa ERK1/2 [1] .
La fosforilación de ERK1/2 ocurre cerca de la membrana celular [1] . Luego, la enzima se difunde hacia el citoplasma , donde fosforila las proteínas de señalización, incluida la quinasa ribosomal S6 p90 o RSK , y luego hacia el núcleo , donde regula la transcripción. ERK1/2 induce la transcripción de genes c-Fos y c-Myc tempranos , cuyos productos son factores de transcripción y proporcionan la transcripción de genes tardíos responsables de la proliferación, supervivencia y motilidad celular [3] .
La vía de señalización de ERK está involucrada en la activación de células T , la proliferación de células endoteliales durante la angiogénesis , en la regulación de la plasticidad sináptica y en la fosforilación del factor de transcripción p53 [1] .
La familia de quinasas MAPK regula varios procesos fisiológicos y fisiopatológicos y es inactivada por las fosfatasas MAPK, incluida la MKP5 . Se ha encontrado una pequeña molécula que inhibe MKP5 al unirse a un sitio alostérico en esta fosfatasa . El bloqueo de la actividad de MKP5 puede ser una opción de tratamiento para la enfermedad muscular distrófica (incluida la distrofia muscular de Duchenne actualmente no tratada), ya que inhibe la vía de señalización de TGF-β que conduce a la fibrosis en la enfermedad muscular distrófica. [4] [5]