La espiral helicoidal es un motivo estructural en las proteínas en el que 2-7 [1] hélices alfa se enrollan juntas como hebras de cuerda. ( Los dímeros y los trímeros son los tipos más comunes). Muchas proteínas enrolladas están involucradas en importantes funciones biológicas, como la regulación de la expresión génica , por ejemplo, los factores de transcripción . Ejemplos destacados son las oncoproteínas c-Fos y c-jun , y la proteína muscular tropomiosina .
La capacidad de formar espirales helicoidales para la queratina α fue inicialmente algo controvertida. Linus Pauling y Francis Crick concluyeron de forma independiente que era posible casi al mismo tiempo. En el verano de 1952, Pauling visitó el laboratorio en Inglaterra donde trabajaba Crick. Pauling y Crick se conocieron y hablaron sobre varios temas; en un momento, Crick preguntó si Pauling consideraba "bobinas en espiral" (Crick acuñó el término), a lo que Pauling respondió que sí. A su regreso a los Estados Unidos, Pauling reanudó la investigación sobre el tema. Llegó a la conclusión de que existían bobinas en espiral y envió un extenso manuscrito a la revista Nature en octubre . El hijo de Pauling, Peter Pauling, trabajaba en el mismo laboratorio que Crick y le contó sobre este informe. Crick creía que Pauling había robado su idea y envió una nota más breve a Nature unos días después de recibir el manuscrito de Pauling. Finalmente, después de cierta controversia y correspondencia frecuente, el laboratorio de Crick declaró que ambos investigadores habían llegado a la idea de forma independiente y que no había ocurrido ningún robo intelectual [2] . En su nota (que se publicó primero debido a su menor extensión), Crick proponía una bobina helicoidal, así como métodos matemáticos para determinar su estructura [3] . Cabe señalar que esto sucedió poco después de que Linus Pauling y sus colegas propusieron la estructura de la hélice alfa en 1951 [4] . Estos estudios se publicaron en ausencia de información sobre la secuencia de queratina. Las primeras secuencias de queratina fueron identificadas por Hanukoglu y Fuchs en 1982 [5] [6]
Sobre la base de la predicción de secuencias y el análisis de estructuras secundarias, se han identificado dominios de queratina helicoidales [6] . Estos modelos han sido confirmados por el análisis estructural de los dominios helicoidales de las queratinas [7] .
Las espirales helicoidales suelen contener un patrón repetitivo hxxhcxc de residuos de aminoácidos hidrofóbicos ( h ) y cargados ( c ) , llamado heptada repetida [8] . Las posiciones en la repetición de la heptada generalmente se denotan abcdefg , donde ayd son posiciones hidrofóbicas a menudo ocupadas por isoleucina , leucina o valina . Doblar la secuencia con este motivo repetitivo en una estructura alfa-helicoidal secundaria da como resultado que los residuos hidrofóbicos se presenten como una "banda" que envuelve suavemente la hélice a la izquierda, formando una estructura anfipática . La forma más favorable de colocar dos hélices de este tipo en el entorno lleno de agua del citoplasma es enrollar cadenas hidrofóbicas una encima de la otra, intercaladas entre aminoácidos hidrofílicos . Por lo tanto, es el entierro de superficies hidrofóbicas lo que proporciona la fuerza impulsora termodinámica para la oligomerización. El empaquetamiento en la interfaz hélice-hélice es extremadamente denso, con un contacto de van der Waals casi completo entre las cadenas laterales de los residuos a y d. Este apretado empaquetamiento fue predicho originalmente por Francis Crick en 1952 [3] y se denomina "relleno de asas en los agujeros".
Las hélices α pueden ser paralelas o antiparalelas y, por lo general, tienen una superhélice levógira (Fig. 1). También se han observado varias espirales helicoidales dextrógiras en la naturaleza y en proteínas diseñadas [9] .
La entrada viral en las células positivas para CD4 comienza cuando las tres subunidades de la glicoproteína 120 ( gp120 ) se unen al receptor y correceptor de CD4. La glicoproteína gp120 está estrechamente asociada con el trímero gp41 a través de interacciones de van der Waals. Cuando gp120 se une al receptor CD4 y al co-receptor, una serie de cambios conformacionales en la estructura conducen a la disociación de gp120 y la exposición de gp41 , mientras que al mismo tiempo ancla la secuencia del péptido de fusión N-terminal gp41 en la célula huésped. . El mecanismo de resorte es responsable de garantizar que las membranas del virus y las células estén lo suficientemente cerca una de la otra para que puedan fusionarse. La fuente del mecanismo cargado por resorte se encuentra en la gp41 expuesta , que contiene dos repeticiones heptadas consecutivas (HR1 y HR2) que siguen al péptido de fusión en el extremo N de la proteína. HR1 forma una bobina helicoidal trimérica paralela alrededor de la cual se enrolla la región HR2, formando una estructura de trímero en horquilla (o haz de seis hélices), lo que facilita la fusión de la membrana al acercar las membranas. Luego, el virus ingresa a la célula y comienza a replicarse. Recientemente, se han desarrollado inhibidores derivados de HR2 como Fuzeon (DP178, T-20) para unirse a la región HR1 de gp41. Sin embargo, los péptidos derivados de HR1 tienen poca eficacia de inhibición viral debido a la propensión de estos péptidos a agregarse en solución. Se han desarrollado quimeras de estos péptidos derivados de HR1 con cremalleras de leucina GCN4 y se ha demostrado que son más potentes que Fuzeon , pero aún no han entrado en la práctica clínica.
Debido a su interacción específica, las bobinas helicoidales se pueden usar como "etiquetas" para estabilizar o proporcionar un estado específico de oligomerización [10] . Se ha descubierto que la interacción de la bobina helicoidal impulsa la oligomerización de las subunidades BBS2 y BBS7 [11] [12] .
El problema general de decidir sobre la estructura plegada de una proteína dada una secuencia de aminoácidos dada (el llamado problema de plegamiento de proteínas ) no ha sido resuelto. Sin embargo, la espiral helicoidal es uno de un número relativamente pequeño de motivos de plegamiento para los cuales la relación entre la secuencia y la estructura de plegamiento final se entiende relativamente bien [13] [14] . Harbury et al. realizó un estudio histórico utilizando la espiral helicoidal arquetípica, GCN4, en el que se establecieron reglas que rigen cómo la secuencia peptídica afecta el estado oligomérico (es decir, el número de hélices alfa en el ensamblaje final) [15] [16] . La espiral helicoidal GCN4 es una espiral helicoidal dimérica (es decir, compuesta por dos hélices alfa ) de 31 aminoácidos (correspondientes a poco más de cuatro heptadas ) y tiene una isoleucina repetida (o I en el código de una letra ) y una leucina (L ) en las posiciones a y d , respectivamente, y forma una bobina helicoidal dimérica. Cuando los aminoácidos en las posiciones a y d se cambiaron de I a a y de L a d a I a a y de I a d , se formó una espiral helicoidal trimérica (tres hélices alfa ). Además, cambiar las posiciones L a ay de I a d dio como resultado una bobina helicoidal tetramérica (cuatro hélices alfa ). Son un conjunto de reglas para determinar los estados oligoméricos de una bobina helicoidal y permiten a los científicos investigar de manera eficiente el comportamiento de la oligomerización. Otro aspecto del conjunto de bobinas helicoidales que se comprende relativamente bien, al menos en el caso de bobinas helicoidales diméricas, es que colocar un residuo polar (específicamente asparagina , N) en posiciones opuestas inicia un conjunto de bobinas helicoidales paralelas. Este efecto se debe a un enlace de hidrógeno autocomplementario entre estos residuos, que no se cumpliría si N estuviera emparejado, por ejemplo, con L en la hélice opuesta [17] .
Recientemente, Peacock, Picramenou y sus colegas han demostrado que las bobinas helicoidales se pueden autoensamblar usando iones lantánidos (III) como matriz, creando así nuevos agentes de imagen [18] .
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