En farmacología y bioquímica , los moduladores alostéricos son un grupo de sustancias que se unen a un receptor para cambiar la respuesta de ese receptor a un estímulo. Algunos de ellos, como las benzodiazepinas , son estupefacientes [1] . El sitio al que se une un modulador alostérico (es decir, el sitio alostérico ) es diferente al que se uniría un agonista del receptor endógeno (es decir, el sitio ortostérico ). Los moduladores y agonistas pueden denominarse ligandos de receptores [2] .
Los moduladores alostéricos pueden ser de 1 de 3 tipos: positivos, negativos o neutros. Los tipos positivos mejoran la respuesta del receptor aumentando la probabilidad de que el agonista se una al receptor (es decir, afinidad ), aumentando su capacidad para activar el receptor (es decir, potencia ), o ambas cosas. Los tipos negativos reducen la afinidad y/o la eficacia de los agonistas. Los tipos neutros no afectan la actividad agonista, pero pueden interferir con otros moduladores al unirse al sitio alostérico. Algunos moduladores también actúan como agonistas alostéricos [3] .
El término "alostérico" proviene del idioma griego. Allos significa "otro" y stereos significa "sólido" o "forma". Esto se puede traducir como "forma diferente", que se refiere a cambios conformacionales dentro de los receptores causados por moduladores, a través de los cuales los moduladores afectan la función del receptor [4] .
Los moduladores alostéricos pueden cambiar la afinidad y la potencia de otras sustancias que actúan sobre el receptor. Un modulador también puede aumentar la afinidad y disminuir la eficiencia, o viceversa [5] . La afinidad es la capacidad de una sustancia para unirse a un receptor . La eficacia es la capacidad de una sustancia para activar un receptor, expresada como un porcentaje de la capacidad de la sustancia para activar el receptor en comparación con un agonista del receptor endógeno . Si la eficiencia es cero, la sustancia se considera un antagonista [6] .
El sitio al que se unen los agonistas endógenos se denomina sitio ortostérico . Los moduladores no están vinculados a este sitio. Se unen a otros sitios adecuados, que se denominan sitios alostéricos [3] . Tras la unión, los moduladores suelen cambiar la estructura tridimensional (es decir, la conformación ) del receptor. Esto a menudo da como resultado un cambio en el sitio ortostérico, lo que puede cambiar el efecto de la unión del agonista [7] . Los moduladores alostéricos también pueden estabilizar una de las configuraciones normales de los receptores [8] .
En la práctica, la modulación puede ser compleja. El modulador puede funcionar como un agonista parcial , lo que significa que no necesita el agonista que modula para producir efectos agonistas [9] . Además, es posible que la modulación no afecte la afinidad o la potencia de diferentes agonistas de la misma manera. Si un grupo de diferentes agonistas que deberían tener el mismo efecto se unen al mismo receptor, algunos moduladores pueden modular los agonistas de manera diferente [10] .
El modulador puede tener 3 efectos dentro del receptor. Uno de ellos es su capacidad o incapacidad para activar el receptor (2 posibilidades). Los otros dos son la afinidad y la potencia del agonista. Se pueden aumentar, disminuir o dejar sin cambios (3 y 3 posibilidades). Esto da 17 posibles combinaciones de moduladores [10] . Hay 18 de ellos (=2*3*3) si el tipo de modulador neutral también está habilitado.
Por todas las razones prácticas, estas combinaciones solo se pueden generalizar a 5 clases [5] y 1 neutral:
Debido a la diversidad de sitios en los receptores que pueden servir como sitios para la modulación alostérica, así como a la falta de sitios reguladores que los rodeen, los moduladores alostéricos pueden actuar a través de una amplia variedad de mecanismos.
Algunos moduladores alostéricos inducen un cambio conformacional en su receptor objetivo, lo que aumenta la afinidad de unión y/o la eficacia agonista del receptor [3] . Los ejemplos de tales moduladores incluyen benzodiazepinas y barbitúricos , que son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A. Las benzodiazepinas, como el diazepam , se unen entre las subunidades α y γ de los canales iónicos del receptor GABA A y aumentan la frecuencia de apertura del canal, pero no la duración de cada apertura. Los barbitúricos como el fenobarbital se unen a los dominios β y aumentan la duración de cada apertura, pero no la frecuencia [14] .
Algunos moduladores estabilizan los cambios conformacionales asociados con el estado de unión del agonista. Esto aumenta la probabilidad de que el receptor esté en la conformación activa, pero no impide que vuelva al estado inactivo. Con una mayor probabilidad de permanecer en el estado activo, el receptor se unirá al agonista por más tiempo. Los receptores AMPA modulados por aniracetam y CX614 se desactivarán más lentamente y promoverán un transporte de cationes más completo. Esto probablemente se logra uniendo aniracetam o CX614 a la parte posterior de la "concha de almeja" que contiene un sitio de unión de glutamato , estabilizando la conformación cerrada asociada con la activación del receptor AMPA [15] [14] .
La señal general se puede aumentar evitando la desensibilización del receptor. La desensibilización impide la activación del receptor a pesar de la presencia de un agonista. Esto a menudo es causado por una exposición repetida o intensa a un agonista. La eliminación o reducción de este fenómeno aumenta la activación global del receptor. Los receptores AMPA son susceptibles a la desensibilización al interrumpir la interfaz del dímero del dominio de unión al ligando. Se ha demostrado que la ciclotiazida estabiliza esta interfaz y retarda la desensibilización, por lo que se considera un modulador alostérico positivo [15] .
Los moduladores pueden regular directamente los receptores en lugar de afectar la unión del agonista. Al igual que la estabilización de la conformación unida del receptor, el modulador que actúa en este mecanismo estabiliza la conformación asociada al estado activo o inactivo. Esto aumenta la probabilidad de que el receptor se adapte a un estado estabilizado y module la actividad del receptor en consecuencia. Los receptores sensibles al calcio se pueden modular de esta manera ajustando el pH . Un pH más bajo aumenta la estabilidad del estado inactivo y, por lo tanto, reduce la sensibilidad del receptor. Se plantea la hipótesis de que los cambios de carga asociados con el ajuste del pH inducen cambios conformacionales en el receptor que promueven la inactivación [16] .
Los moduladores que aumentan solo la afinidad de los agonistas parciales y completos permiten que se alcance la máxima eficacia más rápido a concentraciones más bajas de agonistas, es decir, la pendiente y la meseta de la curva dosis-respuesta se desplazan hacia concentraciones más bajas [10] .
Los moduladores potenciadores de la eficacia aumentan la eficacia máxima de los agonistas parciales. Los agonistas completos ya activan por completo los receptores, por lo que los moduladores no afectan su eficacia máxima, sino que modifican ligeramente su curva de respuesta hacia concentraciones de agonista más bajas [10] .
Los PAM desplazan la curva de respuesta del agonista inicial (curva continua) hacia concentraciones de agonista más bajas al aumentar la afinidad y/o aumentan la respuesta máxima al aumentar la potencia. Las curvas punteadas son 2 ejemplos de muchas curvas posibles después de agregar PAM. Las flechas muestran la dirección aproximada de los cambios en las curvas [17] .
Los agonistas de PAM funcionan de la misma manera que los PAM, pero son agonistas en sí mismos. Por lo tanto, provocan una respuesta incluso a concentraciones mínimas de los agonistas que modulan [5] .
Los antagonistas de PAM aumentan la afinidad por los agonistas y cambian sus curvas a concentraciones más bajas, pero debido a que actúan como antagonistas, también reducen las respuestas máximas [5] .
Los NAM tienden a cambiar las curvas hacia concentraciones más altas al disminuir la afinidad y/o las respuestas máximas más bajas al disminuir la potencia. En comparación con los PAM, los efectos de los NAM se invierten [5] .
Los agonistas de NAM funcionan de la misma manera que los NAM, pero son agonistas en sí mismos. Por lo tanto, provocan una respuesta incluso a concentraciones mínimas de los agonistas que modulan [5] .
Los receptores relacionados tienen sitios ortostéricos que tienen una estructura muy similar, ya que las mutaciones en este sitio pueden reducir particularmente la función del receptor. Esto puede ser perjudicial para los organismos, por lo que la evolución a menudo no conduce a tales cambios. Los sitios alostéricos son menos importantes para la función del receptor, por lo que suelen tener grandes diferencias entre los receptores afines. Por eso, en comparación con los fármacos ortostéricos, los fármacos alostéricos pueden ser muy específicos , es decir, solo pueden actuar sobre un conjunto muy limitado de tipos de receptores. Sin embargo, dicha variabilidad en los sitios alostéricos también se observa entre especies, por lo que los efectos de los fármacos alostéricos varían mucho entre especies [18] .
Los moduladores no pueden activar o desactivar completamente los receptores porque los moduladores dependen de ligandos endógenos, como los neurotransmisores , para que su acción sea limitada y controlada en el cuerpo. Esto puede reducir el riesgo de sobredosis en comparación con medicamentos ortostéricos de acción similar. También puede permitir una estrategia en la que se pueden tomar con seguridad dosis lo suficientemente grandes como para saturar los receptores para prolongar la acción del fármaco [10] . También permite que los receptores se activen en un momento determinado (es decir, en respuesta a un estímulo) en lugar de que el agonista los active constantemente, independientemente del momento o el objetivo [19] .
Los moduladores afectan las respuestas existentes en los tejidos y pueden permitir que los fármacos se dirijan a los tejidos. Esto es diferente de los medicamentos ortostéricos, que tienden a tener un efecto menos específico en el cuerpo sobre todos los receptores a los que pueden unirse [7] .
También se ha demostrado que algunos moduladores no tienen el efecto desensibilizante que tienen algunos agonistas. Los receptores nicotínicos de acetilcolina , por ejemplo, se desensibilizan rápidamente en presencia de agonistas, pero conservan su función normal en presencia de PAM [20] .
La modulación alostérica ha mostrado beneficios en muchas condiciones que antes eran difíciles de controlar con otros productos farmacéuticos. Esto incluye: