Receptor AMPA

El receptor AMPA (receptor de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico, AMPAR ) es un receptor ionotrópico de glutamato que transmite señales excitatorias rápidas en las sinapsis del sistema nervioso de los vertebrados . Estos receptores también son activados por el análogo sintético del glutamato, el aminoácido AMPA , del cual obtuvieron su nombre. Los receptores AMPA se encuentran en casi todas las estructuras del cerebro , se consideran el tipo de receptor más común en el sistema nervioso. Estos receptores son canales iónicos tetraméricos que pueden estar compuestos por cuatro tipos de subunidades [1] . Los receptores AMPA están implicados en el desarrollo de algunas enfermedades del sistema nervioso central humano, como el síndrome de Martin-Bell , por lo que se presta mucha atención a su estudio [2] .

Historia

El receptor fue descubierto por un grupo de científicos del departamento de farmacología de la Universidad de Copenhague bajo la dirección de Tage Honor [3] . El receptor homotetramérico AMPA, que consta de cuatro subunidades GluR2, fue el primero de los receptores de glutamato que se obtuvo en forma de cristales [4] .

Distribución

Los receptores AMPA son un tipo de receptor numeroso y generalizado en el sistema nervioso central . Se han encontrado altas concentraciones de las subunidades GluR1, GluR2 y GluR3 en el hipocampo , las capas externas de la corteza del cerebro anterior , los ganglios basales , los lóbulos olfativos, la amígdala y otras áreas del cerebro. La subunidad GluR4 se encuentra en bajas concentraciones en muchas partes del cerebro, pero su concentración es alta en el cerebelo , el tálamo y la médula espinal [5] .

Se encontró por inmunoprecipitación que los receptores AMPA, que consisten en la subunidad GluR2 en combinación con GluR1 o GluR3, se expresan en las células piramidales del hipocampo . En algunas poblaciones pequeñas de neuronas , se producen receptores homoméricos (es decir, que consisten en un solo tipo de subunidad) GluR1. Estos receptores difieren significativamente en la permeabilidad iónica de otros receptores AMPA [6] .

La expresión de los genes del receptor AMPA cambia durante la ontogenia . La subunidad GluR2 aparece a partir del día 16 del desarrollo embrionario del cerebro de rata , mientras que otras subunidades aparecen mucho más tarde [5] . Además, el número relativo de subunidades GluR2 puede cambiar debido a la plasticidad sináptica , el daño mecánico al tejido nervioso y otros factores.

Los receptores AMPA se han encontrado tanto en la membrana postsináptica como en la presináptica de la sinapsis química y, en menor medida, en las regiones extrasinápticas de la membrana plasmática de las neuronas . Alrededor del 60-70% del número total de receptores AMPA en la célula están ubicados permanentemente dentro del retículo endoplásmico [7] . Los receptores AMPA también están presentes en las células neurogliales , están involucrados en el proceso de apoptosis causado por la toxicidad del glutamato [8] . La activación de los receptores AMPA en las células gliales puede conducir a la activación de la NO sintasa dependiente de Ca 2+ y la subsiguiente síntesis de GMP cíclico [9] .

Genes que codifican subunidades del receptor AMPA [10]
Variantes del nombre de la subunidad Localización de un gen
en los cromosomas humanos 		El número de aminoácidos
en la variante de empalme largo
GluR1, GluRA, GRIA1, GluA1 5 q31.1 906
GluR2, GluRB, GRIA2, GluA2 4 q32-q33 901
GluR3, GluRC, GRIA3, GluA3 Xq25 -q26 894
GluR4, GluRD, GRIA4, GluA4 11 q22 902

Estructura y función de las subunidades

Como se señaló anteriormente, estructuralmente, los receptores AMPA son tetrámeros que pueden contener cuatro tipos de subunidades (GluR1–GluR4) en diferentes combinaciones. La mayoría de los receptores AMPA son heterotetrámeros compuestos por un "dímero de dímeros": una subunidad en cada uno de los dos dímeros suele ser GluR2 y la otra es GluR1, GluR3 o GluR4 [11] [12] [13] [14] . Los receptores AMPA, que incluyen subunidades GluR2 que contienen arginina en el sitio Q/R (ver más abajo), son impermeables a los iones de calcio , mientras que el resto son permeables a estos iones [15] .

Las subunidades de los receptores AMPA constan de cuatro dominios (regiones estructurales y funcionales): un dominio N-terminal extracelular (dominio amino-terminal en inglés  , ATD ); dominio extracelular que se une a ligandos ( ing.  dominio de unión a ligando, LBD ); dominio transmembrana ( TMD ) y dominio C-terminal intracelular (dominio carboxilo-terminal, CTD ) ( ver Figura 1) .  La tetramerización de las subunidades se produce debido a la interacción entre los dominios de unión a ligandos, transmembrana y N-terminal de las respectivas subunidades [16] [17] . El ensamblaje de los receptores ocurre en el retículo endoplásmico rugoso [18] , donde mecanismos especiales aseguran el correcto plegamiento de las subunidades y su disposición mutua. Se ha demostrado que en el interior del retículo endoplásmico existen cambios en la conformación de los receptores asociados a su actividad funcional: unión a ligandos ( glutamato ), activación, desensibilización, entre otros; estos cambios conformacionales pueden afectar el proceso de transporte del receptor a la membrana celular externa [18] [19] . Además, los dominios N-terminales de sus subunidades juegan un papel importante en la oligomerización de los receptores y su transporte [20] [21] . Después de la formación final, los receptores AMPA se liberan en el citoplasma .  

Dominio de unión al ligando

El dominio de unión al ligando del receptor AMPA está formado por dos segmentos extracelulares, que por razones históricas se denominan S1 y S2 (ver Figura 2) [22] . Estos dos segmentos forman una estructura similar a una garra, con el segmento S1 ubicado en el extremo N del segmento de la membrana M1 (ver más abajo) formando la mitad del mismo, y el segmento S2 ubicado entre los segmentos M3 y M4 formando el otro ( ver figura) 2). El sitio de unión del agonista se coloca dentro de la "garra" entre los dos segmentos. Los contactos entre las superficies de los segmentos S1 que pertenecen a diferentes subunidades de dímero crean varios sitios de unión adicionales para las moléculas moduladoras alostéricas [4] .

La activación del receptor comienza con la unión de un agonista a un dominio de unión a ligando. El glutamato , AMPA y sus análogos contienen estructuras correspondientes a grupos α-amino y α-carboxilo; estos grupos se unen a residuos de aminoácidos específicos dentro del receptor (ver Figura 1). Además, durante la activación del receptor AMPA, debido a la unión de la molécula del ligando, cambia la conformación del dominio de unión al ligando. Después de unirse al agonista, los segmentos S1 y S2 están mucho más cerrados que cuando el receptor está en estado libre. El segmento S2 se desplaza y provoca un reordenamiento conformacional de cadenas cortas de residuos de aminoácidos que combinan el dominio de unión al ligando y el dominio transmembrana; los segmentos M3 en los dominios transmembrana de las subunidades, a su vez, divergen, abriendo un canal iónico en la membrana celular (ver Figura 2) [23] . El movimiento de los segmentos S1 y S2 entre sí conduce a un estado inestable de los dominios transmembrana y de unión al ligando. La estabilidad de la macromolécula se puede restaurar en el caso de la apertura inversa de la "garra" en el dominio de unión del ligando, que ocurre cuando el canal iónico se cierra y conduce a la disociación del complejo ligando-receptor. Otra forma de restaurar la estabilidad en una macromolécula es cambiar la conformación de la superficie de contacto entre las subunidades que forman un dímero. En este caso, se restablece la estabilidad de la macromolécula, el ligando permanece unido a ella, pero el canal iónico se cierra. Este estado del receptor se denomina “desensibilizado”: ​​mientras está en él, el receptor está inactivo (porque el canal iónico está cerrado), pero no puede activarse, ya que el sitio de unión del agonista ya está ocupado [24] .

El empalme alternativo de subunidades de pre-ARNm puede dar como resultado dos isoformas del receptor, llamadas formas flip y flop . Estas formas tienen diferente sensibilidad a los moduladores alostéricos y también experimentan cambios conformacionales de diferentes maneras durante la activación, inactivación y desensibilización del receptor [25] [26] .

Dominio N-terminal

Los primeros 400 a 450 residuos de aminoácidos N-terminales de cada subunidad del receptor AMPA (como en todos los demás receptores ionotrópicos de glutamato) forman el dominio N-terminal. La secuencia de aminoácidos del dominio N-terminal de los receptores ionotrópicos de glutamato es muy similar al dominio de unión a ligandos de los receptores metabotrópicos de glutamato y algunas proteínas del periplasma bacteriano. Se ha sugerido que el dominio N-terminal en las primeras etapas de la evolución del receptor se adaptó para unirse a ligandos endógenos, pero posteriormente perdió esta función [27] [28] [29] [30] [31] . Usando métodos de ingeniería genética , se crearon una gran cantidad de subunidades mutantes del receptor AMPA, en las que el dominio N-terminal está completamente ausente. Tales subunidades pueden formar receptores completamente funcionales, sin embargo, como se descubrió gracias a estos experimentos, el dominio N-terminal tiene una función reguladora : su ausencia afecta la probabilidad de abrir el canal de iones del receptor, la tasa de inactivación, desensibilización y otros parámetros. [20] [21] [32] [33] [34] [35] [36] . Además, se han encontrado sitios de unión para moléculas reguladoras como feniletanolamina , ifenprodil y pentraxinas en el dominio N-terminal [37] [38] .

Dominio transmembrana

El dominio transmembrana de los receptores AMPA consta de cuatro segmentos transmembrana: M1, M2, M3 y M4. Al comienzo de los estudios de receptores, tal estructura del dominio transmembrana causó cierto desconcierto: si una cadena de aminoácidos atraviesa la membrana celular un número par de veces, entonces su C-terminal y N-terminal deberían estar ubicados en el mismo lado. de la membrana; pero al mismo tiempo, se estableció mediante métodos de biología molecular que el fragmento C-terminal de la subunidad del receptor se encuentra dentro de la célula y el fragmento N-terminal está afuera. La controversia desapareció cuando quedó claro que el segmento M2 no atraviesa la membrana , sino que se curva y sale por el lado intracelular (ver Figura 2) [39] .

La capacidad de los receptores AMPA que contienen la subunidad GluR2 para pasar iones depende de la modificación postranscripcional del ARNm de esta subunidad: el codón correspondiente en el ARNm a la glutamina (Q) ubicado en la proteína en la parte superior de la inflexión de la M2 El segmento (sitio Q/R) puede ser reemplazado por el codón de arginina (R) [40] . Esta modificación afecta significativamente el transporte de iones a través del canal del receptor: la forma Q de los receptores AMPA permite que los iones Ca 2+ pasen y pueden ser bloqueados por bloqueadores del canal de iones de poliamina ; a su vez, la forma R es prácticamente impermeable a los iones de calcio y casi insensible a los bloqueadores de poliaminas intracelulares [41] . La gran mayoría de los receptores AMPA en el sistema nervioso son de la forma R.

Durante la formación del tetrámero del receptor, los segmentos M2 y M3 forman el propio canal iónico. El segmento M2 forma su parte, que se extiende hasta el lado interno de la membrana celular; segmento M3 - parte que mira hacia el exterior; el segmento M1, al estar fuera del canal iónico en el plano de la membrana, forma el perímetro exterior del dominio transmembrana del receptor; el segmento M4 forma una superficie complementaria a la superficie de los segmentos M2 y M3 de la subunidad adyacente [4] .

Dominio C-terminal

El dominio C-terminal del receptor AMPA es el dominio menos conservado: su estructura primaria difiere en todos los subtipos de subunidades. Este dominio contiene un sitio de unión para muchas proteínas intracelulares que regulan el movimiento de los receptores en la membrana celular, su conductividad iónica y otras características [42] . Además, los dominios C-terminales de diferentes tipos de subunidades pueden interactuar con diferentes proteínas de señalización celular : por ejemplo, el dominio C-terminal de la subunidad GluR1 interactúa con la proteína quinasa dependiente de monofosfato de guanosina [43] , el dominio C-terminal de GluR4 interactúa con la proteína quinasa C [44] . Tal interacción proporciona activación o inactivación, transporte de membrana y otras funciones de los receptores en respuesta a procesos intracelulares.

Características de un solo canal del receptor AMPA
Subunidades que
componen el receptor. 		Probabilidad de apertura
tras activación por glutamato 		Tiempo
abierto medio (ms) 		Conductividad eléctrica (p S )
GluR1-flip 0,4-1,0 [45] [46] 0,2-0,9 [45] 8, 15, 23, 31 [45] [47] [48]
GluR2-flipQ 0,61 [49] 0,32; 1.47 [50] 7, 15, 24, 36 [50] [51]
GluR3-flip 0,82 [52]
GluR4-flip 0,77 [46] 0,14; 3.3 [53] 9, 20, 31, 45 [53] [54]

Proteínas reguladoras transmembrana

Los estudios de los receptores AMPA expresados ​​en sistemas heterogéneos artificiales (ovocitos de rana, cultivos de células no neuronales) han demostrado que sus características difieren de las de los receptores que se han estudiado en tejido nervioso vivo . Esta discrepancia indica la existencia de un componente modulador inherente al tejido nervioso. Las razones de la gran discrepancia en las características quedaron claras después de estudiar las proteínas reguladoras del receptor AMPA transmembrana (TARP ) .  Los TARP son proteínas integrales de la membrana celular con cuatro dominios transmembrana que interactúan selectivamente con los receptores AMPA durante las primeras etapas de la síntesis , durante el transporte, la incorporación a la membrana y la transmisión de señales nerviosas [54] [55] [56] . Dos o cuatro proteínas reguladoras están asociadas con cada tetrámero receptor e interactúan con varias proteínas intracelulares [57] [58] . Los tipos más comunes de TARP (γ-2, γ-3, γ-4 y γ-8) interactúan con los cuatro tipos de subunidades. TARP γ-2 ( observación de estrellas ) se descubrió por primera vez en el cerebelo como una proteína necesaria para el transporte del receptor AMPA desde el retículo endoplásmico hasta la membrana celular [59] . Además de su función de transporte, las proteínas reguladoras transmembrana, al unirse a los receptores AMPA, aumentan la conductividad del canal iónico y la probabilidad de su apertura, ralentizan la inactivación y la desensibilización [54] [60] [61] .

Farmacología

El principal ligando endógeno de los receptores AMPA es el glutamato , que se une a una estructura "en forma de garra" en el dominio de unión al ligando de cada una de las subunidades (ver arriba), por lo que el receptor tiene cuatro sitios de unión al glutamato. La apertura del canal iónico se produce después de la unión del agonista a dos sitios, pero la unión a más sitios aumenta la conductancia del canal y el tiempo medio en estado abierto. Dos grupos carboxilo y uno amino del glutamato forman nueve enlaces de hidrógeno con diferentes residuos de aminoácidos en el dominio de unión al ligando del receptor (consulte la Figura 3) [62] .

Agonistas

Junto con el glutamato, el receptor AMPA puede ser activado por otros ligandos naturales y sintéticos: ácido iboténico , villardiina, así como sus numerosos derivados, así como derivados AMPA (ver tabla). Algunos de estos agonistas son selectivos para las subunidades GluR1/GluR2 y GluR3/GluR4: por ejemplo, Cl-HIBO (un derivado del ácido iboténico) activa GluR1 y GluR2 en concentraciones 275 y 1600 veces más bajas que GluR3 y GluR4, respectivamente. Sin embargo, a pesar de la posibilidad de una diferencia farmacológica entre los efectos de GluR1/GluR2 y GluR3/GluR4, en 2011 no se habían descubierto ligandos que permitieran distinguir los efectos de las subunidades individuales del receptor.

EC 50 para agonistas del receptor AMPA (μ M )
agonista GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
L- glutamato 3,4-22 [63] [64] [65] [66] 6.2-296 [63] [67] [68] 1,3-35 [63] [64] [65] 560 [69]
AMRA 1,3-8,7 [65] [70] [71] 66 [68] 1,4-130 [65] [70] [71] 1.3 [71]
cainato 32-34 [66] [70] 130-170 [72] 31-36 [65] [70]
Villardine 11.5 [73] 6,3 [50]
F - Willardine 0,47 [73] 0,2-0,5 [50] [74] 20,9 [74] 11.9 [74]
Br -Villardine 2,8 [73] 0,84 [50]
yo -villardine 33,6 [73] 1,5 [50]
Br -NIVO 14 [63] 5.4 [63] 202 [63] 39 [63]
Cl-HIBO 4,7 [75] 1,7 [75] 2700 [75] 1300 [75]
(S)-CPW399 24,9 [76] 13.9 [76] 224 [76] 34,3 [76]
(S) -ATPA 22 [77] 7.9 [77] 7.6 [77]
ACPA 1.1-11 [65] [78] 15 [78] 0,1-5 [65] [78] 1.1 [78]
(S)-4-AHCP 4,5 [79] 7.2 [79] 15 [79]
(S)-tio-ATPA 5,2 [80] 13-40 [80] 32 [80] 20 [80]
2-Et-Tet-AMPA 42 [81] 52 [81] 18 [81] 4 [81]
(S)-2-Me-Tet-AMPA 0,16 [71] 3.4 [68] 0.014 [71] 0.009 [71]
SYM2081 132 [64] 453 [64]
ácido domoico 1.3 [66] 0,97 [64] 21 [64]

Antagonistas competitivos

Los antagonistas competitivos de los receptores AMPA suelen contener un grupo α-amino unido a una región heterocíclica [82] . Los primeros antagonistas de los receptores estudiados fueron las quinoxalinedionas ( en:CNQX , DNQX, NBQX). Curiosamente, en presencia de proteínas reguladoras transmembrana asociadas con los receptores AMPA, CNQX y DNQX (pero no NBQX) se convierten en agonistas parciales débiles. CNQX y DNQX provocan el cierre parcial de la garra del dominio de unión al ligando, lo que es coherente con el concepto de acción agonista parcial [62] . De acuerdo con la hipótesis existente, las proteínas reguladoras transmembrana influyen en el grado de apertura de la uña y lo hacen suficiente para inducir la apertura del canal iónico [83] . A diferencia de las quinoxalinedionas, NS1209 y UBP282 estabilizan el complejo S1-S2 en un estado más "abierto" que el típico para un receptor sin ligando.

Valor IC 50 de los antagonistas de los receptores AMPA competitivos (μM)
Antagonista GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
CNQX 0,6 [66] 0,18 [84] 2.11 [85]
DNQX 0,25 [86] 0,45 [84] 1,66 [85] 0,19-0,49 [86]
NBQX 0,4 [87] 0,59 [78] 0,31-0,63 [78] [85] 0,1 [87]
ATPO 38 [78] 65 [78] 110 [78] 150 [78]
YM90K 1.96 [85]
NS1209 0,12 [88] 0,13 [88] 0,11 [88] 0,06 [88]
ácido quinurénico 1900 [89]
LY293558 9.2 [90] 0,4-3,2 [90] [91] 32 [92] 51 [90]
UBP310 >100 [93]
ACET >100 [93]

Antagonistas no competitivos

Las principales clases de antagonistas de los receptores AMPA no competitivos son las 2,3-benzodiazepinas (p. ej., GYKI-53655), las hidroftalazinas y las tetrahidroisocinalinas [94] . A diferencia de CNQX y DNQX, GYKI-53655 sigue siendo un antagonista eficaz del receptor AMPA también en presencia de proteínas reguladoras transmembrana, y su actividad como antagonista incluso aumenta [95] . Se ha demostrado que GYKI-53655 se une simultáneamente a los sitios que conectan S2 con M4 y S1 con M1 [96] ; la última sección es un enlace crítico en la apertura del canal iónico [4] .

Antagonistas de los receptores AMPA no competitivos IC 50 (μM)
Antagonista GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
Gyki 52466 18-117 [97] [98] 34 [85] 22-66 [97] [98]
Gyki 53405 24 [97] 28 [97]
Gyki 53655 6 [97] 5 [97]
LY 300164 21 [99] 18 [99] 19 [99] 18 [99]
CP-465.022 0,5 [96] 0,5 [96] 0,3 [96]

Antagonistas incomparables

Los antagonistas de los receptores AMPA no competitivos, como las filantotoxinas [ 100] o los bloqueadores de canales, requieren que el canal iónico del receptor se abra antes de que puedan actuar; después de unirse a un sitio específico dentro del canal, estas sustancias bloquean mecánicamente el paso de iones a través de él [101] . Así, el efecto de estos antagonistas (curva dosis-respuesta) depende del grado de preactivación de los receptores en el tejido en estudio. A su vez, la reactivación del receptor tras su unión se produce únicamente bajo la acción de un agonista que puede provocar la apertura del canal iónico, por lo que el restablecimiento de la actividad del receptor tras la exposición a dichos antagonistas suele ser más lento que para los antagonistas de clases anteriores.

Antagonistas de los receptores AMPA no competitivos IC50 (μM)
Los datos de la subunidad GluR2 se proporcionan para su forma Q; N.D. - la sustancia no funciona
Antagonista GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
Argiotoxina 636 0,35-3,4 [102] [103] ND [102] 0,23 [102] 0,43 [102]
toxina joro 0,04 [104] ND [104] 0,03 [104]
Filantotoxina 433 0,8 [105]
Filantotoxina 343 2,8 [103]
Filantotoxina 56 15:30 [106]
Filantotoxina 74 2,8 [106]
IEM-1460 1,6 [107] ND [108] 1,6 [107]
IEM-1754 6,0 [107] 6,0 [107]

Moduladores alostéricos

Los moduladores alostéricos son sustancias que modifican la actividad del receptor modificando el curso de los procesos de inactivación y desensibilización [109] . La unión de un agonista al dominio de unión del ligando provoca la aparición de “tensión” en el receptor, que puede eliminarse de dos formas: abriendo el canal iónico (activación del receptor), o cambiando la conformación de la molécula a uno donde el canal está cerrado, pero no hay tensión (desensibilización del receptor). En el primer caso, después de la disociación del complejo ligando-receptor, el canal iónico se cierra y el receptor pasa a una conformación relajada (desconexión). La unión de moduladores positivos del receptor AMPA (p. ej., piracetam [110] ) al dominio de unión al ligando da como resultado un aumento en la energía de transición del receptor al estado sin estrés después de unirse al agonista. Por lo tanto, los moduladores previenen la desensibilización del receptor. Algunos de los moduladores también son capaces de ralentizar o acelerar la disociación del complejo agonista-receptor, modulando así el proceso de inactivación.

El parámetro más importante que determina la diferencia entre los moduladores alostéricos es precisamente el mecanismo de su acción. En particular, el aniracetam ralentiza el proceso de inactivación, pero no afecta la potencia de los agonistas; es:PEPA potencia la acción de los receptores AMPA, reduce la desensibilización, pero no afecta la inactivación; la ciclotiazida aumenta la afinidad de los agonistas [111] . A su vez, el compuesto LY404187 estabiliza el receptor AMPA en estado abierto después de su unión al agonista y no afecta la velocidad de su desensibilización. Además, este compuesto probablemente permite que los receptores desensibilizados pasen al estado abierto, ya sea directamente o a través de una conformación intermedia desensibilizada y/o cerrada [112] . Algunos compuestos (por ejemplo, CX614) inhiben simultáneamente tanto el proceso de desensibilización como el de inactivación por un mecanismo desconocido [113] . La fuerza de los moduladores alostéricos puede depender de las variantes de empalme del receptor con el que interactúan. Por ejemplo, la ciclotiazida previene casi por completo la desensibilización de la variante flip del receptor, pero solo es moderadamente activa cuando se une a la variante flop [52] .

Activación e inactivación

La tasa de activación e inactivación es una de las características clave del receptor para la fisiología de las sinapsis , la plasticidad sináptica y la formación de los impulsos nerviosos. Las características de activación e inactivación difieren según las subunidades que componen el receptor, sus variantes de corte y empalme, la presencia de proteínas reguladoras y otros factores. En comparación con otros tipos de receptores de glutamato ionotrópicos (receptores NMDA, receptores de kainato ), los receptores AMPA se caracterizan por una activación, inactivación y desensibilización rápidas. Esto permite modular las corrientes de membrana con mayor resolución temporal, cambiando las características de la señal nerviosa en milisegundos [114] .

Indicadores cinéticos (en ms) del efecto del receptor AMPA sobre su activación por glutamato
Subunidades que
componen el receptor. 		-desactivación - desensibilización - recuperación
GluR1-flip 0,7-1,2 [25] [26] [115] [116] 2,5-4,1 [25] [26] [115] [116] [117] 111-147 [26] [115] [118]
GluR1-flop 0,86-1,3 [25] [26] [115] [116] [119] 3.2-4.2 [25] [26] [115] [116] [117] [119] 147-155 [26] [115] [119]
GluR2-flipQ 0,62-1,1 [49] [116] 5,9-9,9 [49] [116] [117] 11.7 [49]
GluR2-flopQ 0,54-0,9 [49] [116] 1,2-1,9 [49] [116] [117] 31.3 [49]
GluR3-flip 0,56 [52] 3,0-5,1 [25] [52] [117] [120] 15-70 [52] [121]
GluR3-flop 0,63-1,05 [52] [119] 1,1-2,8 [25] [52] [116] [117] [119] [120] 55-142 [52] [108] [120]
GluR4-flip 0,6 [25] 3.6-5.1 [25] [117] 6-21 [118] [121]
flop GluR4 0,6 [25] 0,9 [25] [117] 31-43 [121]
GluR1-flip/GluR2-flip 5.1 [25] 28-67 [25]
GluR3-flip/GluR2-flip 4.9 [25] 15-26 [25]

Papel de los receptores AMPA en la plasticidad sináptica

La plasticidad sináptica  es el fenómeno de cambiar la fuerza de una sinapsis en respuesta a su propia actividad oa otras señales. La potenciación sináptica a largo plazo y la supresión sináptica a largo plazo son formas bien conocidas de plasticidad sináptica que se asocian tradicionalmente con los mecanismos de la memoria y el olvido. Los receptores AMPA juegan un papel importante en estos dos procesos.

Papel en la potenciación sináptica a largo plazo

La potenciación sináptica a largo plazo  es un aumento en la transmisión sináptica entre dos neuronas que ocurre después de un período corto de actividad sináptica y puede persistir durante al menos varias horas. El fenómeno de la potenciación sináptica a largo plazo en las sinapsis de glutamato depende de las propiedades de las membranas presinápticas (liberación de glutamato) y postsinápticas (cambio en el número de receptores de glutamato). La potenciación a largo plazo es considerada uno de los mecanismos de formación y control de la memoria . Se ha demostrado que los receptores AMPA juegan un papel importante en la formación del efecto de potenciación a largo plazo y que su concentración en la región sináptica aumenta en este caso [122] .

Mecanismo iónico

El papel de los receptores AMPA en la formación del componente rápido de la potenciación a largo plazo es el siguiente. El glutamato liberado por la neurona presináptica se une a varios receptores de canales iónicos, en particular, a los receptores AMPA y NMDA. La unión al ligando conduce a la apertura de los canales del receptor AMPA, lo que permite que los iones de sodio pasen a la célula, lo que conduce a la despolarización de la membrana celular. Por otro lado, los receptores NMDA no se abren al inicio del proceso de potenciación a largo plazo, debido a que su canal iónico está bloqueado por iones de magnesio a valores normales del potencial de membrana . Pero, debido a la entrada de iones de sodio a través de los receptores AMPA, el potencial de membrana disminuye tanto que es suficiente para liberar magnesio de los receptores NMDA y abrir sus canales iónicos. A diferencia de los receptores AMPA, los receptores NMDA no solo permiten el paso de iones de sodio sino también de calcio. El calcio que ingresa a las células media los efectos de los receptores AMPA: en particular, conduce a la fosforilación de la enzima proteína quinasa II dependiente de calmodulina (CaMKII), que provoca la fosforilación de las subunidades del receptor AMPA y aumenta la conductividad de los canales iónicos. Un aumento en la conductividad iónica de los canales del receptor AMPA conduce a una entrada activa de sodio en la célula, por lo que se produce una retroalimentación positiva (Figura 4).

La proteína quinasa II dependiente de calmodulina puede iniciar varias vías diferentes para transportar los receptores AMPA a la membrana perisináptica externa. En primer lugar, fosforila directamente la proteína asociada a la sinapsis 97 (SAP97 )  [ 123 ] que, junto con la miosina -VI, se une a las regiones C-terminales de las subunidades del receptor AMPA. Después de la fosforilación por la proteína quinasa II dependiente de calmodulina, este complejo se transporta a la membrana perisináptica [124] . En segundo lugar, es posible la activación del transporte a lo largo de la ruta dependiente de MAPK . En este caso, la proteína quinasa II dependiente de calmodulina activa las proteínas Ras , que a su vez activan p42/44 MAPK ( proteínas quinasas activadas por mitógenos ), lo que conduce al transporte e incorporación de los receptores AMPA en la membrana sináptica [125] .

Transporte a la compactación postsináptica

Después de que el receptor AMPA ingresa a las regiones perisinápticas de la membrana celular a lo largo de la vía dependiente de CaMKII o MAPK, los receptores se mueven hacia la compactación postsináptica . Uno de los posibles mecanismos de este proceso es el transporte lateral directo de los receptores AMPA desde la membrana perisináptica hasta el engrosamiento postsináptico durante la potenciación a largo plazo [126] . Otro posible mecanismo de transporte es la captura de receptores en sitios extrasinápticos y su transferencia a la sinapsis en vesículas dentro de la célula [127] . Durante la potenciación a largo plazo, ocurren ambos procesos descritos, pero solo el transporte lateral de receptores en la membrana celular aumenta directamente su número en la compactación postsináptica. El transporte vesicular, a su vez, asegura el suministro de nuevas porciones de receptores AMPA a la región perisináptica, desde donde pueden ser transportados a la densificación postsináptica [128] . Se han identificado varias proteínas que son críticas para el transporte del receptor. Por ejemplo, el aumento de la síntesis de la proteína SAP97 conduce a un movimiento más activo de los receptores AMPA hacia las sinapsis que en condiciones normales [129] . Otras proteínas cuya actividad afecta al transporte de membrana de los receptores AMPA son la miosina y las proteínas motoras dependientes del calcio [130] .

Papel en la supresión sináptica a largo plazo

La supresión sináptica a largo plazo ( English  Long-term Depression, LTD ) es una disminución en la transmisión sináptica entre dos neuronas después de un período de actividad sináptica. Este proceso es lo opuesto a la potenciación sináptica a largo plazo. El establecimiento de la supresión sináptica a largo plazo se acompaña de una disminución en el número de receptores AMPA en las regiones postsinápticas de las dendritas por mecanismos dependientes de clatrina y calcineurina . Además, en este caso, el transporte de receptores se produce según un mecanismo diferente al de la potenciación a largo plazo. La señal para el inicio de la endocitosis del receptor AMPA es la entrada de calcio del medio extracelular a través del receptor NMDA , los iones Ca 2+ activan las fosfatasas y la calcineurina . El desencadenamiento de la endocitosis también depende de los canales de calcio dependientes de voltaje , y la endocitosis del receptor AMPA probablemente sea inducida por un aumento en la concentración de calcio intracelular, independientemente del mecanismo específico [7] . Si bien la inhibición de las fosfatasas casi no tiene efecto sobre la endocitosis del receptor, la adición de antagonistas de la calcineurina la inhibe significativamente [131] .

En la zona postsináptica, la calcineurina está en contacto con un complejo proteico que lleva a cabo la endocitosis . Este complejo es una matriz de clatrina situada bajo la región de la membrana que contiene receptores AMPA, así como proteínas que llevan a cabo la endocitosis del receptor (especialmente eficaces si contienen la subunidad GluR2 y/o GluR3). La activación de la calcineurina provoca la activación de la dinamina GTPasa , lo que da como resultado el movimiento de la matriz de clatrina hacia la célula y la formación de una vesícula intracelular [132] . Los receptores AMPA transferidos al citoplasma se degradan aún más en los lisosomas o se vuelven a transferir a la membrana celular en la zona perisináptica debido a la acción de las proteínas PICK1 y PKC (consulte la Figura 5) [133] [134] .

Notas

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Véase también