El receptor GABA C es un receptor de ácido γ-aminobutírico ionotrópico asociado con un canal de cloruro . Cuando el receptor es activado por moléculas de GABA , comienza el transporte de iones de cloruro al espacio intracelular, lo que conduce a la inhibición del impulso nervioso.
El receptor GABA C pertenece a la subfamilia de nicotinoides de los canales iónicos controlados por ligandos (LZIK). LZIK transmite los impulsos nerviosos mediante el transporte directo de iones K + , Na + , Ca2 + , Cl− a través de la membrana . Los iones son transportados a través de un canal cuya apertura está regulada por diversos neurotransmisores como la acetilcolina , la glicina , la serotonina o el GABA . Además del receptor GABA C , la subfamilia de nicotinoides también incluye el receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), el receptor de serotonina 5-HT 3 , el receptor GABA A y el receptor de glicina sensible a la estricnina . También es importante mencionar la proteína fijadora de acetilcolina , que está ausente en humanos. Esta proteína de transporte es un homólogo estructural del ligando : los dominios de unión de todos los receptores de la subfamilia de los nicotinoides. Otras subfamilias de la familia LZIK incluyen receptores de glutamato y receptores de ATP .
Varios receptores de la subfamilia de nicotinoides LZIK son estructuralmente similares. Son pentámeros ensamblados a partir de subunidades relacionadas. Es posible que estas subunidades estén relacionadas evolutivamente. Cada subunidad consta de un gran dominio N-terminal extracelular, cuatro dominios transmembrana (M1-4) y un bucle intracelular variable entre los dominios transmembrana tercero y cuarto . La cadena se pliega de tal manera que la pared del poro del canal está formada por el segundo dominio transmembrana M2. Por lo tanto, la carga total de las cadenas laterales de los aminoácidos del dominio M2 que miran hacia el canal determina si el canal permitirá el paso de cationes o aniones . El bucle intracelular sirve para anclar el receptor al citoesqueleto y también es el objetivo de algunos moduladores de esta subclase de receptores. El dominio extracelular contiene el sitio de unión del ligando. Los receptores GABA C consisten en subunidades ρ. Sobre la base de la relación filogenética , se distinguen tres subtipos entre ellos (ρ 1-3 ). Los genes de los tres subtipos se han encontrado en el genoma humano, pero solo ρ 1 y ρ 2 se han clonado y expresado in vitro . Una característica distintiva de las subunidades ρ es su capacidad para formar receptores homoméricos cuando se expresan in vitro , mientras que en las subunidades del receptor GABA A (α, β, γ, δ, ε) esta capacidad se expresa en una pequeña medida. Además, las subunidades ρ 1 y ρ 2 pueden formar conjuntamente pseudoheteropentámeros de varias composiciones. Hay información sobre la formación de complejos entre las subunidades γ 2 y ρ 2 . Sin embargo, hasta la fecha, los receptores GABA C más estudiados son los receptores homopentaméricos del subtipo ρ 1 . Se dispone de mucha menos información sobre la farmacología de los receptores ρ 2 . Hay pocos datos sobre los receptores GABA C de otros subtipos.
La diferencia más importante entre los receptores GABA A y GABA C es que, mientras que el receptor GABA A se activa rápidamente y se desensibiliza con la misma rapidez, el receptor GABA C se activa lentamente pero es mucho menos propenso a la desensibilización . Al mismo tiempo, la activación del receptor GABA C ocurre a concentraciones significativamente más bajas de GABA que en el caso del receptor GABA A. Asociado con esto hay diferencias en el perfil farmacológico de los receptores.
Los receptores GABA C se expresan en varias áreas del cerebro . Se encuentran en la retina , las vías visuales, el tálamo , el hipocampo y varias otras regiones del cerebro. Los receptores GABA C están ubicados en las capas profundas de la retina y median la interacción de las células fotosensibles vecinas. Debido a esto, en particular, se encargan de aumentar la claridad de los límites de la imagen visual. Con el bloqueo selectivo de los receptores GABA C , aumenta la excitabilidad de las células de la retina ubicadas junto a las que están directamente expuestas a la señal de luz. Debido a esto, las imágenes se vuelven más vagas, la claridad de la visión disminuye. Sin embargo, la relación de este efecto con enfermedades del aparato visual no ha sido suficientemente estudiada. La razón obvia de esto es la falta de herramientas para este estudio: ligandos altamente selectivos de los receptores GABA C , ya que los receptores GABA A también se expresan abundantemente en la retina, así como los receptores del sistema glutamatérgico, que tienen un efecto opuesto. de los receptores GABA. Los receptores GABA C , ubicados en el tálamo, el hipocampo y otras áreas del cerebro, son responsables de procesos relacionados con la regulación del sueño y la memoria .
La principal herramienta de investigación en este caso es el antagonista selectivo del receptor ácido 1,2,5,6-tetrahidropirid-4-ilmetilfosfínico (TPMPA). Se administra por inyección directamente en el cuarto ventrículo del cerebro, ya que esta sustancia no penetra bien la barrera hematoencefálica , lo que obliga a los investigadores a buscar análogos más lipofílicos de esta sustancia, resignándose a su baja selectividad.
Un ejemplo de tal sustancia es CGP36742, un antagonista de los receptores GABA B y GABA C. Al estudiar el efecto de TPMPA en la memoria, se encontraron mejoras notables en la memoria y el aprendizaje en ratas y pollos: una disminución en el tiempo de aprendizaje y una memorización más confiable de lo aprendido. La exposición a CGP36742 reduce los déficits de memoria relacionados con la edad en ratas y mejora la cognición en monos. Este efecto no está asociado con los receptores GABA B , ya que otros antagonistas de estos receptores no tienen tal efecto. Al estudiar el efecto de TPMPA en el sueño, se encontró que el uso de esta sustancia aumenta la duración de la vigilia en ratas, mientras que la duración del sueño tanto de ondas lentas como REM se reduce. Además, TPMPA inhibe la apoptosis inducida por amoníaco de las neuronas del hipocampo y regula la liberación de hormonas en el colon.
Los antagonistas del receptor GABA C mejoran las capacidades cognitivas del cerebro y estimulan la memoria . El principal problema en el estudio de los receptores GABA y, en particular, del receptor GABA C es la ausencia de ligandos que combinen selectividad respecto a un subtipo particular de receptor y alta actividad.
1. Chebib M., Johnston GAR GABA-Activated Ligand Gated Ion Channels: Medicinal Chemistry and Molecular Biology. // J. Med. química 2000. V. 43. No. 8. Pág. 1427-1447.
Información sobre los genes que codifican las subunidades del receptor: