Aciduria combinada malónica y metilmalónica

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La aciduria combinada malónica y metilmalónica ( CMAMMA ), también llamada acidemia combinada malónica y metilmalónica  , es un trastorno metabólico hereditario caracterizado por niveles elevados de ácido malónico y ácido metilmalónico . [1] Algunos investigadores han sugerido que MAMMA puede ser una de las formas más comunes de acidemia metilmalónica y quizás uno de los errores innatos del metabolismo más comunes. [2] Debido al hecho de que el diagnóstico se realiza con poca frecuencia, la mayoría de las veces no se detecta. [2] [3]

Síntomas y signos

Los fenotipos clínicos de MAMMA son muy heterogéneos y van desde asintomáticos, leves hasta síntomas graves. [4] [5] Aún no se ha estudiado la fisiopatología subyacente. [6] Los siguientes síntomas se describen en la literatura:

Cuando los primeros síntomas aparecen en la infancia, la mayoría de las veces son trastornos metabólicos intermedios, mientras que en los adultos suelen ser síntomas neurológicos. [2] [5]

Razones

MAMMA se puede dividir causalmente en dos enfermedades hereditarias separadas: una es una deficiencia del miembro 3 de la familia de la enzima mitocondrial acil-CoA sintetasa, codificada por el gen AKChC3 (OMIM#614265); otra enfermedad es la deficiencia de malonil-CoA descarboxilasa codificada por el gen MLYCD (OMIM#248360). [1] [9]

Diagnósticos

Debido a la amplia gama de síntomas clínicos y la omisión significativa de los programas de detección de recién nacidos, MAMMA se considera una enfermedad poco reconocida. [1] [7]

Programas de detección de recién nacidos

Dado que MAMMA debido a AKChC3 no conduce a la acumulación de metilmalonil-CoA, malonil-CoA o propionil-CoA, y no hay un perfil anormal de acilcarnitina, los programas de análisis de sangre de recién nacidos no detectan MAMMA. [5] [2] [7]

Un caso especial es la provincia de Quebec , que, además de los análisis de sangre, también analiza la orina el día 21 después del nacimiento a través del Programa de detección de orina y sangre neonatal de Quebec. Esto hace que la provincia de Quebec sea interesante para el estudio KMAMMA, ya que representa la única cohorte de pacientes del mundo sin sesgo de selección. [7]

La proporción de ácidos malónico y metilmalónico

Calculando la proporción de ácido malónico y ácido metilmalónico en el plasma sanguíneo, se puede distinguir claramente la CMAMMA de la acidemia metilmalónica clásica. Esto es cierto tanto para quienes responden a la vitamina B12 como para quienes no responden a la acidemia metilmalónica. El uso de valores de ácido malónico y ácido metilmalónico en orina no es apropiado para calcular esta proporción. [una]

En MAMMA causado por AKChS3, el nivel de ácido metilamónico excede el nivel de ácido malónico. Por el contrario, en MAMMA causada por una deficiencia de malonil-CoA descarboxilasa, se observa el patrón opuesto. [8] [7]

Pruebas genéticas

El diagnóstico de MAMMA se puede realizar a partir del análisis de los genes AKChC3 y MLYCD. La detección extendida de portadores durante el tratamiento de fertilidad también puede identificar portadores de mutaciones en el gen AKChC3. [diez]

Notas

  1. ↑ 1 2 3 4 5 Monique GM de Sain-van der Velden, Maria van der Ham, Judith J. Jans, Gepke Visser, Hubertus CMT Prinsen. Un nuevo enfoque para el diagnóstico metabólico rápido en CMAMMA  // Informes JIMD, Volumen 30 / Eva Morava, Matthias Baumgartner, Marc Patterson, Shamima Rahman, Johannes Zschocke, Verena Peters. - Berlín, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2016. - T. 30 . — P. 15–22 . - ISBN 978-3-662-53680-3 , 978-3-662-53681-0 . -doi : 10.1007/ 8904_2016_531 .
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Grupo del centro de secuenciación intramural NIH, Jennifer L Sloan, Jennifer J Johnston, Irini Manoli, Randy J Chandler. La secuenciación del exoma identifica ACSF3 como una causa de aciduria malónica y metilmalónica combinada  //  Nature Genetics. — 2011-09. — vol. 43 , edición. 9 _ — P. 883–886 . - ISSN 1546-1718 1061-4036, 1546-1718 . -doi : 10.1038/ ng.908 .
  3. ↑ Lisa C. Sniderman, Marie Lambert, Robert Giguere, Christiane Auray-Blais, Bernard Lemieux. Resultado de individuos con aciduria metilmalónica baja a moderada detectada a través de un programa de detección neonatal  //  The Journal of Pediatrics. — 1999-06. — vol. 134 , edición. 6 _ — pág. 675–680 . - doi : 10.1016/S0022-3476(99)70280-5 .
  4. ↑ 1 2 3 Ping Wang, Jianbo Shu, Chunyu Gu, Xiaoli Yu, Jie Zheng. La aciduria combinada malónica y metilmalónica debida a variantes de ACSF3 da como resultado un curso clínico benigno en tres pacientes chinos  // Frontiers in Pediatrics. — 2021-11-25. - T. 9 . - S. 751895 . — ISSN 2296-2360 . doi : 10.3389 / fped.2021.751895 .
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A. Alfares, LD Nunez, K. Al-Thihli, J. Mitchell, S. Melancon. Aciduria combinada malónica y metilmalónica: la secuenciación del exoma revela mutaciones en el gen ACSF3 en pacientes con un fenotipo no clásico  //  Journal of Medical Genetics. — 2011-09-01. — vol. 48 , edición. 9 _ — pág. 602–605 . - ISSN 1468-6244 0022-2593, 1468-6244 . -doi : 10.1136 / jmedgenet-2011-100230 .
  6. ↑ 1 2 3 Zeinab Wehbe, Sidney Behringer, Khaled Alatibi, David Watkins, David Rosenblatt. El papel emergente de la sintasa de ácidos grasos mitocondriales (mtFASII) en la regulación del metabolismo energético  //  Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. — 2019-11. — vol. 1864 , edición. 11 _ - Pág. 1629-1643 . -doi : 10.1016/ j.bbalip.2019.07.012 .
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Alina Levtova, Paula J. Waters, Daniela Buhas, Sébastien Lévesque, Christiane Auray-Blais. Aciduria malónica y metilmalónica combinada debido a mutaciones ACSF3: curso clínico benigno en una cohorte no seleccionada  //  Journal of Inherited Metabolic Disease. — 2019-01. — vol. 42 , edición. 1 . — pág. 107–116 . — ISSN 1573-2665 0141-8955, 1573-2665 . -doi : 10.1002/ jimd.12032 .
  8. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 A. R. Gregg, A. W. Warman, D. R. Thorburn, W. E. O'Brien. Aciduria combinada malónica y metilmalónica con actividad normal de malonil-coenzima A descarboxilasa: un caso que respalda múltiples etiologías  //  Journal of Inherited Metabolic Disease. - 1998-06. — vol. 21 , edición. 4 . — pág. 382–390 . -doi : 10.1023/A : 1005302607897 .
  9. ↑ Andrzej Witkowski, Jennifer Thweatt, Stuart Smith. La proteína ACSF3 de mamíferos es una malonil-CoA sintetasa que suministra las unidades extensoras de cadena para la síntesis de ácidos grasos mitocondriales  //  Journal of Biological Chemistry. — 2011-09. — vol. 286 , edición. 39 . — Pág. 33729–33736 . -doi : 10.1074/ jbc.M111.291591 .
  10. ↑ Marie Cosette Gabriel, Stephanie M. Rice, Jennifer L. Sloan, Matthew H. Mossayebi, Charles P. Venditti. Consideraciones de la detección ampliada de portadores: Lecciones aprendidas de la aciduria malónica y metilmalónica combinada  //  Genética molecular y medicina genómica. — 2021-04. — vol. 9 , edición. 4 . — ISSN 2324-9269 2324-9269, 2324-9269 . -doi : 10.1002/ mgg3.1621 .