Un agonista inverso es un compuesto químico que se une al mismo receptor celular que un agonista , pero produce efectos fisiológicos que generalmente son opuestos a los de un agonista.
Un requisito previo necesario para la posibilidad de la existencia de un agonista inverso es que el receptor debe tener algún nivel basal distinto de cero (y significativo, determinado por nuestros métodos modernos de investigación y observación, clínica y fisiológicamente significativo) de actividad interna constitucional en el ausencia de ligando que se una a él . En este caso, el agonista aumenta la actividad del sistema receptor por encima del nivel basal (aumentando la probabilidad de que el receptor pase a un estado activado). Pero el agonista inverso tiene el efecto opuesto: reduce la actividad del sistema receptor por debajo del nivel basal, estabilizando el receptor en el estado "inactivo" y haciendo que la transición del receptor al estado activado sea menos favorable desde el punto de vista energético y menos probable. Un antagonista neutro por sí mismo no afecta la actividad del receptor en ausencia de agonistas o agonistas inversos (es decir, no cambia la actividad constitucional del receptor sin cambiar la probabilidad de sus diversos estados conformacionales), pero bloquea el efecto sobre el receptor tanto de agonistas como de agonistas inversos [1 ] .
La actividad agonística interna de un agonista completo, según una definición estricta, es igual al 100% de la actividad de un agonista endógeno, la actividad agonística interna de un antagonista completamente neutral es 0% (ambos casos se observan muy raramente en la práctica - generalmente hay un "agonismo casi completo" en el caso de los "agonistas completos", y un agonismo parcial o inverso débil o muy débil en el caso de los "antagonistas neutros", e incluso en casos de aparente igualdad de la actividad agonística interna observada de el compuesto 0% o 100%, esto solo significa que la diferencia es menor que el error del método de medición). La actividad agonística intrínseca de un "agonista inverso" es, según la misma definición, negativa (es decir, menor que cero) porque la respuesta fisiológica que provoca es opuesta a la provocada por el agonista.
Un ejemplo de un receptor que tiene una actividad constitutiva basal clínicamente significativa y para el cual se han encontrado e identificado agonistas inversos es el receptor GABAA . Los agonistas de GABA A (como diazepam o fenobarbital ) causan efectos sedantes , hipnóticos , ansiolíticos y anticonvulsivos (anticonvulsivos), mientras que los agonistas inversos, como Ro15-4513, tienen efectos ansiogénicos (que provocan ansiedad o incluso convulsivos (como algunas β-carbolinas) efectos, y al mismo tiempo puede mejorar la función cognitiva [2] [3] .
Dos agonistas inversos endógenos conocidos son el péptido relacionado con Agouti y el péptido señal relacionado con Agouti. Ambos se encuentran en humanos y ambos se unen a los receptores de melanocortina de los subtipos 4 y 1 con afinidad nanomolar [4] .