Poli(ADP-ribosa) polimerasas

La versión actual de la página aún no ha sido revisada por colaboradores experimentados y puede diferir significativamente de la versión revisada el 7 de marzo de 2022; las comprobaciones requieren 2 ediciones .

Las poli(ADP-ribosa) polimerasas ( PARP ) son enzimas que catalizan la poli -ADP-ribosilación , uno de los tipos de modificación postraduccional de las proteínas.

Las poli(ADP-ribosa) polimerasas ( EC 2.4.2.30 en la Clasificación Internacional de Enzimas) pertenecen a la subclase de pentosiltransferasas (EC 2.4.2) de la clase de glicosiltransferasas (EC 2.4) [1] y catalizan la reacción de transferencia de ADP -ribosilo ( residuo de adenosina difosfato -ribosa ) en la cadena de poli-ADP-ribosilo asociada con la proteína, en la que el donante de ADP-ribosa es el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD + ) [2] :

NAD ++ (ADP-D-ribosyl) n -aceptor (ADP-D-ribosyl) n + 1 + nicotinamida

Los aceptores de diferentes PARP son proteínas de sustrato diferentes, como resultado de lo cual estas enzimas tienen funciones fisiológicas diferentes [3] [4] [5] . A diferencia de PARP, que utiliza varias moléculas NAD + para modificar un aceptor y sintetizar poli-ADP-ribosa, las enzimas que catalizan la mono-ADP-ribosilación no pertenecen a la superfamilia PARP y tienen un número de serie diferente en la nomenclatura de enzimas.

El miembro más conocido de la superfamilia es la enzima PARP-1, que participa en la reparación de daños en el ADN y la remodelación de la cromatina a través de la poli-ADP-ribosilación de histonas. Debido a que el ADN se escinde durante la apoptosis , las caspasas se escinden y, por lo tanto, inactivan PARP-1, evitando la reparación del ADN escindido.

Importancia clínica e inhibidores de PARP

En algunos casos, las alteraciones en el complejo de reparación del ADN conducen a la carcinogénesis . Por ejemplo, en humanos, las mutaciones en los genes supresores de tumores BRCA1 y BRCA2 ( proteína de susceptibilidad al cáncer de mama ) ,  que codifican proteínas involucradas en la reparación del ADN, conducen al desarrollo de cáncer de mama . La supresión de la actividad de PARP-1 durante la quimioterapia en este caso conduce a la apoptosis de las células cuyo ADN está dañado por los fármacos citostáticos [6] . Varios inhibidores de PARP ( veliparib , iniparib , olaparib , rucaparib ) se encuentran actualmente en ensayos clínicos como medicamentos contra el cáncer.

Genes PARP humanos y las enzimas que codifican

En los humanos, hay 16 genes que codifican estas enzimas, formando una superfamilia [7] [8] , todos los cuales tienen un dominio catalítico homólogo y parecen derivar de la misma enzima ancestral.

Gene Cromosoma Código de acceso en base de datos UniProt Longitud máxima del polipéptido (a.a.) * Masa máxima estimada del producto (kDa) * Nombres de productos alternativos Dominios distintos al catalítico notas
PARP-1 1q41-42 P09874 Archivado el 12 de abril de 2011 en Wayback Machine . 1014 113 ADPRT, PPOL BRCT, regulador de PARP, unión al ADN
PARP-2 14q11.2 Q9UGN5 Archivado el 12 de abril de 2011 en Wayback Machine . 583 * 66 * ADPRT2, ADPRTL2 PARP-regulatorio
PARP-3 3p21 Q9Y6F1 Archivado el 14 de noviembre de 2010 en Wayback Machine . 533 60 ADPRT3, ADPRTL3
PARP-4 13q11 Q9UKK3 Archivado el 21 de agosto de 2011 en Wayback Machine . 1724 193 ADPRTL1, KIAA0177, PARPL, VPARP BRCT, VIT, VWFA
PARP-5a 8p23.1 O95271 Archivado el 19 de enero de 2011 en Wayback Machine . 1327 * 142 * TNKS1, tankirasa 1 anquirico, SAM
PARP-5b 10q23.03 Q9H2K2 Archivado el 21 de junio de 2010 en Wayback Machine . 1166 127 TNKL, TNKS2, tankirasa 2 anquirico, SAM
PARP-6 15q22.3 Q2NL67 Archivado el 6 de agosto de 2010 en Wayback Machine . 630 * 71 * transcripción detectada, proteína no caracterizada
PARP-7 3q25.31 Q7Z3E1 Archivado el 11 de mayo de 2011 en Wayback Machine . 657 76 TIPARP Unión al ADN, WWE
PARP-8 5q11.2 Q8N3A8 Archivado el 4 de noviembre de 2012 en Wayback Machine . 854 * 96 *
PARP-9 3q13-q21 Q8IXQ6 Archivado el 6 de agosto de 2010 en Wayback Machine . 854 * 96 * BAL macro
PARP-10 8q24.3 Q53GL7 Archivado el 3 de noviembre de 2012 en Wayback Machine . 1025 110
PARP-11 12p13.3 Q9NR21 Archivado el 6 de agosto de 2010 en Wayback Machine . 331 * 39 * C12orf6 WWE
PARP-12 7q34 Q9H0J9 Archivado el 25 de octubre de 2012 en Wayback Machine . 701 79 ZC3HDC1 Unión al ADN, WWE
PARP-14 3q21.1 Q460N5 Archivado el 10 de noviembre de 2012 en Wayback Machine . 1720 * 194 * BAL2, KIAA1268 macro, WWE
PARP-15 3q21.1 Q460N3 Archivado el 10 de noviembre de 2012 en Wayback Machine . 656 * 73 * BAL3 macro
PARP-16 15q22.2 Q8N5Y8 Archivado el 10 de noviembre de 2012 en Wayback Machine . 322 * 36 * C15orf30 transcripción detectada, proteína no caracterizada

* Se indican los productos génicos para los que también se conocen isoformas de menor longitud y peso molecular.

Notas

  1. ↑ EC 2.4.2.30 // Nomenclatura de enzimas IUBMB . Consultado el 14 de mayo de 2013. Archivado desde el original el 20 de junio de 2013.
  2. ↑ Nilov, DC; Pushkarev, SV; Gushchina, IV; Manasaryan, GA; Kirsanov, KI; Shvyadas, VK (2020). “Modelado de complejos enzima-sustrato de poli(ADP-ribosa) polimerasa humana 1”. bioquimica _ 85 : 116–125. DOI : 10.31857/S0320972520010091 .
  3. ↑ Piskunova TS, Yurova MN, Ovsyannikov AI, Semenchenko AV, Zabezhinski MA, Popovich IG, Wang ZQ, Anisimov VN. La deficiencia de poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) acelera el envejecimiento y la carcinogénesis espontánea en ratones. Curr Gerontol Geriatr Res. 2008:754190. Epub 2008 14 de abril. PMID 19415146
  4. ↑ Espinoza LA, Smulson ME, Chen Z. La actividad prolongada de poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 regula la expresión sostenida de citoquinas inducida por JP-8 en macrófagos alveolares. Radic Libre Biol Med. 2007 1 de mayo; 42 (9): 1430-40. Epub 2007 1 de febrero. PMID 17395016
  5. ↑ Zerfaoui M, Suzuki Y, Naura AS, Hans CP, Nichols C, Boulares AH. La translocación nuclear de p65 NF-kappaB es suficiente para la expresión de VCAM-1, pero no de ICAM-1, en células de músculo liso estimuladas por TNF: requisito diferencial para la expresión e interacción de PARP-1. señal celular. 2008 enero; 20 (1): 186-94. Epub 2007 12 de octubre. PMID 17993261
  6. ↑ José A.; DeSoto; Chu Xia Deng. Inhibidores de PARP-1: ¿son los fármacos genéticamente específicos largamente buscados para los cánceres de mama asociados a BRCA1/2? (Inglés)  // Revista Internacional de Ciencias Médicas   : diario. - 2006. - 15 de julio ( vol. 3 , no. 4 ). - pág. 117-123 . — ISSN 1449-1907 .
  7. ↑ Ame JC, Spenlehauer C., de Murcia G. La superfamilia PARP. bioensayos 2004; 26:882-893. . Consultado el 30 de agosto de 2010. Archivado desde el original el 5 de marzo de 2016.
  8. ↑ Manasaryan, G; Suplatov, D; Pushkarev, S; Drobot, V; Kuímov, A; Švedas, V; Nilov, D (2021). “Análisis bioinformático del sitio de unión de la nicotinamida en proteínas de la familia poli(ADP-ribosa) polimerasa”. Cánceres _ 13 : 1201. doi : 10.3390/ cancers13061201 . IDPM 33801950 . 


Enlaces

 Reparación de ADN
Reparación de escisión
Otros tipos de reparación
Otras proteínas
Regulación