Las pseudoenzimas son variantes de enzimas (generalmente proteínas ) que son catalíticamente deficientes (generalmente inactivas), lo que significa que realizan poca o ninguna catálisis enzimática [1] . Se cree que están presentes en todas las principales familias de enzimas en los reinos de la vida , donde realizan importantes funciones metabólicas y de señalización, muchas de las cuales recién ahora se están descubriendo [2] . Las pseudoenzimas se están volviendo cada vez más importantes para el análisis, especialmente a medida que el análisis bioinformático de los genomas muestra su ubicuidad. Sus importantes funciones reguladoras y, a veces, relacionadas con enfermedades en las vías metabólicas y de señalización también arrojan nueva luz sobre las funciones no catalíticas de las enzimas mineras de proteínas activas [3] [4] . También proponen nuevas formas de identificar e interpretar los mecanismos de señalización celular utilizando moléculas pequeñas y fármacos [5] . Las pseudoenzimas más analizadas y con mucho las mejor estudiadas en términos de funciones de señalización celular son probablemente las pseudoquinasas , las pseudoproteasas y las pseudofosfatasas. Recientemente, las pseudodeubiquitilasas también han comenzado a ganar protagonismo [6] [7] .
La diferencia entre homólogos enzimáticamente activos e inactivos se ha observado (y en algunos casos se ha entendido al comparar proteínas catalíticamente activas e inactivas pertenecientes a familias reconocibles) durante algún tiempo a nivel de secuencia [8] , y algunas pseudoenzimas también se han designado como "prozimas". ", cuando se analizaron en parásitos protozoarios [9] . Las pseudoenzimas más estudiadas pertenecen a varias superfamilias de enzimas de señalización clave, como las proteasas [10] , las proteínas quinasas [2] [11] [12] [13] [14] [15] [16] , las proteínas fosfatasas [14] [17] , y enzimas modificadoras de ubiquitina [18] [19] . También se ha reconocido el papel de las pseudoenzimas como "pseudo-armazones" [20] , y las pseudoenzimas ahora están comenzando a estudiarse más a fondo en términos de su biología y función, en gran parte porque también son objetivos potenciales interesantes (o anti- objetivos). para el diseño de fármacos en el contexto de complejos de señalización celular intracelular [21] [22] .
| Clase | Función | Ejemplo |
|---|---|---|
| pseudoquinasa | Regulación alostérica de la proteína quinasa convencional | STRADa regula la actividad de la proteína quinasa común LKB1
Los dominios de tirosina quinasa C-terminal JAK1-3 y TYK2 están regulados por el dominio de pseudoquinasa adyacente KSR1/2, que regula la activación de la proteína quinasa Raf convencional. |
| Regulación alostérica de otras enzimas. | VRK3 regula la actividad de la fosfatasa VHR | |
| pseudohistidina quinasa | Dominio de interacción de proteínas | Caulobacter DivL se une al regulador de respuesta fosforilado DivK, lo que permite que DivL regule negativamente la cinasa reguladora de la división celular asimétrica CckA |
| pseudofosfatasa | Bloqueo del acceso de la fosfatasa convencional al sustrato | EGG-4/EGG-5 se une al bucle de activación fosforilado de la quinasa MBK-2
STYX compite con DUSP4 por unirse a ERK1/2 |
| Regulación alostérica de fosfatasas comunes | MTMR13 se une y aumenta la actividad de la fosfatasa lipídica de MTMR2 | |
| Regulación de la localización de proteínas en la célula. | STYX actúa como ancla nuclear para ERK1/2 | |
| Regulación del montaje del complejo de señales. | STYX se une a la proteína F-box, FBXW7, para inhibir su reclutamiento en el complejo de ubiquitina ligasa SCF | |
| pseudoproteasa | Regulador alostérico de proteasa convencional | cFLIP se une e inhibe la cisteína proteasa caspasa-8, bloqueando la apoptosis extrínseca |
| Regulación de la localización de proteínas en la célula. | Las proteínas iRhom de mamíferos se unen y regulan el transporte de proteínas transmembrana de un solo paso a la membrana plasmática o vía de degradación asociada al RE | |
| Pseudodeubiquitinasa (pseudoDUB) | Regulador alostérico de la ubiquitinasa convencional | KIAA0157 es fundamental para el ensamblaje de heterotetrámeros de orden superior con actividad DUB, BRCC36 y DUB |
| Pseudo-ligasa (pseudo-ubiquitina E2) | Regulador alostérico de la ligasa E2 convencional | Mms2 es una variante de ubiquitina E2 (UEV) que vincula E2 activo, Ubc13, a enlaces directos de ubiquitina K63 |
| Regulación de la localización de proteínas en la célula. | Tsg101 es un componente del complejo antitráfico ESCRT-I y juega un papel clave en la unión de Gag del VIH-1 y el desarrollo de la infección por VIH. | |
| Pseudo-ligasa (pseudo-ubiquitina E3) | Posible regulador alostérico de la ligasa E3 regular de la familia RBR | BRcat regula la arquitectura interdominio en ligasas de ubiquitina de la familia RBR E3 como Parkin y Ariadne-1/2 |
| pseudonucleasa | Regulador alostérico de nucleasa convencional | CPSF-100 es un componente de un complejo de procesamiento de pre-ARNm de 3 terminales que contiene un análogo activo de CPSF-73 |
| PseudoATPasa | Regulador alostérico de la ATPasa convencional | EccC contiene dos dominios pseudo-ATPasa que regulan el dominio ATPasa regular N-terminal. |
| Pseudo GTPasas | Regulador alostérico de GTPasas convencionales | Rnd1 o Rnd3/RhoE unido a GTP se une a p190RhoGAP para regular la actividad catalítica de RhoA GTPasa convencional |
| Marco para ensamblar complejos de señales. | MiD51, que es catalíticamente inactivo pero se une a GDP o ADP, es parte de un complejo que recluta a Drp1 para mediar en la fisión mitocondrial. CENP-M no puede unirse a GTP ni cambiar conformaciones, pero se requiere para la formación del núcleo del pequeño complejo GTPasa CENP-I, CENP-H, CENP-K para regular el ensamblaje del cinetocoro | |
| Regulación de la localización de proteínas en la célula. | El dominio intermedio ligero de levadura (LIC) es una pseudoGTPasa que no se une a nucleótidos y que une el motor de la dineína a la carga. El LIC humano une GDP preferentemente a GTP, lo que sugiere que la unión de nucleótidos puede proporcionar estabilidad en lugar de ser la base del mecanismo de cambio. | |
| pseudoquitinasa | Selección o secuestro del sustrato | YKL-39 se une pero no procesa quitooligosacáridos a través de 5 sitios de unión hijos |
| pseudosialidasa | Marco para ensamblar complejos de señales. | CyRPA inicia el ensamblaje del complejo PfRh5/PfRipr de P. falciparum que se une al receptor de eritrocitos, la basigina y media la invasión de la célula huésped |
| pseudoliasa | Activación alostérica de un análogo enzimático común | La heterodimerización de prozimas con S-adenosilmetionina descarboxilasa (AdoMetDC) activa la actividad catalítica 1000 veces |
| pseudotransferasa | Activación alostérica de un análogo de enzima celular | GAT viral recluta PFAS celular para desaminar RIG-I y contrarrestar las defensas antivirales del huésped. El parálogo muerto de la desoxihipusina sintasa (TbDHS) de T. brucei, DHSp, se une a DHSc y aumenta su actividad más de 1000 veces. |
| Pseudo-histona acetiltransferasa (pseudoHAT) | Posible marco para ensamblar complejos de señales. | La O-GlcNAcase humana (OGA) carece de residuos catalíticos y unión acetil-CoA, a diferencia de la contraparte bacteriana. |
| pseudofosfolipasa | Posible marco para ensamblar complejos de señales. | Se propone que las proteínas de la familia FAM83 han adquirido nuevas funciones al favorecer la actividad catalítica de la fosfolipasa D ancestral |
| Inactivación alostérica de un análogo enzimático común | El inhibidor de la fosfolipasa A2 de víbora se asemeja estructuralmente a la proteína fosfolipasa A2 celular humana, a la que se dirige. | |
| pseudoxidorreductasa | Inactivación alostérica de un análogo enzimático común | ALDH2*2 interfiere con el ensamblaje del análogo activo, ALDH2*1, en un tetrámero. |
| pseudodismutasa | Inactivación alostérica de un análogo enzimático común | La chaperona de cobre superóxido dismutasa (CCS) se une y activa la catálisis por su contraparte enzimática SOD1 |
| pseudodihidrotasa | Ajuste del plegamiento o ensamblaje complejo de una enzima común | Se requiere pDHO de Pseudomonas para plegar la subunidad catalítica de aspartato transcarbamoilasa o ensamblarla en un oligómero activo |
| Pseudo-RNasa | Facilitar el montaje/la estabilidad complejos y promover la asociación de parálogos catalíticos | KREPB4 puede actuar como una pseudoenzima para formar la mitad no catalítica del heterodímero RNasa III con endonucleasa(s) de edición |
| Enzimas | |
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| Actividad | |
| Regulación | |
| Clasificación | |
| Tipos |
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