Ensayo controlado aleatorizado

Un ensayo controlado aleatorio ( ensayo controlado aleatorio , RCT [1] ) es un tipo de experimento científico (a menudo médico)cuyo objetivo es reducir ciertas fuentes de sesgo (por ejemplo, cuando se prueba la eficacia de nuevos tratamientos). Esto se logra asignando aleatoriamente sujetos a dos o más grupos, con diferentes actitudes hacia ellos, y luego comparando sus resultados. Un grupo, el grupo experimental, evalúa la intervención, mientras que el otro, comúnmente denominado grupo de control, tiene una diferencia cardinal, como la ausencia de intervención o el uso de un placebo . Los grupos se examinan bajo las condiciones del diseño del estudio para ver qué tan efectiva fue la intervención experimental [2] [3] . La eficacia del tratamiento se evalúa en comparación con el grupo de control.

La prueba también puede ser a ciegas. En un ensayo a ciegas, la información que podría afectar a los participantes se retiene hasta que se completa el experimento. En un ensayo a ciegas, la información puede ocultarse a cualquiera que participe en el experimento, incluidos los sujetos de prueba, los investigadores, los técnicos, los analistas de datos y los evaluadores. Un buen ocultamiento puede reducir o eliminar algunas fuentes de sesgo experimental .

La aleatorización (aleatoriedad) en la distribución de sujetos en grupos reduce el sesgo de selección y asignación, equilibrando los factores medidos (pronósticos) conocidos y desconocidos en la designación del tratamiento [4] . Las pruebas a ciegas reducen otras formas de sesgo entre el experimentador y el sujeto.

Los términos " RCT " ( ing.  RCT ) y " ensayo aleatorizado " ( ing.  ensayo aleatorizado ) a veces se usan indistintamente, pero el último término omite la mención de control y, por lo tanto, puede describir estudios que comparan varios grupos de estudio entre sí en el ausencia de un grupo de control [5] .

Clasificaciones

Por diseño de estudio

Una forma de clasificar los ECA es a través del diseño del estudio. Desde las más comunes en la literatura médica hasta las categorías más comunes, las principales categorías de los planes de estudio de RCT [6] son:

Un análisis de 616 ECA indexados por PubMed en diciembre de 2006 mostró que el 78 % eran estudios de grupos paralelos, el 16 % cruzados, el 2 % divididos, el 2 % agrupados y el 2 % factoriales [6] .

El diseño de referencia de los ensayos clínicos son los ensayos aleatorizados, controlados, doble ciego, en los que la aleatorización se realiza en secreto y el grupo de control recibe un placebo que es indistinguible de la intervención en estudio [9] [10] .

Aleatorización

Los beneficios de la aleatorización adecuada en los ECA incluyen [11] :

Hay dos procesos involucrados en la aleatorización de pacientes a diferentes intervenciones. El primero es la elección de un procedimiento de aleatorización para generar una secuencia impredecible de distribuciones. Esto puede ser una simple asignación aleatoria de pacientes a cualquiera de los grupos con las mismas probabilidades, puede ser "restringido" o puede ser "adaptativo". El segundo problema, más práctico, es el ocultamiento de la asignación, que se refiere a las precauciones estrictas que se toman para asegurar que la asignación de grupos de pacientes no se revele hasta que finalmente se les asigna a los grupos apropiados. Los métodos de asignación de grupos "sistemáticos" no aleatorios, como la alternancia de sujetos entre un grupo y otro, pueden tener "posibilidades ilimitadas de manipulación" y pueden conducir a la violación del ocultamiento de la asignación [12] .

Sin embargo, ha sido difícil encontrar pruebas empíricas de que una aleatorización adecuada cambia los resultados en relación con una aleatorización inadecuada [13] .

Metodología

Un procedimiento de aleatorización ideal lograría los siguientes objetivos [14] :

Sin embargo, ningún procedimiento de aleatorización único cumple estos objetivos en todas las circunstancias, por lo que los investigadores deben seleccionar un procedimiento para un estudio determinado en función de sus ventajas y desventajas.

Aleatorización simple

Este es un procedimiento intuitivo y de uso común, similar al "lanzamiento de moneda justo repetido" [11] . También conocido como inglés.  completo "completo" o ing.  aleatorización "sin restricciones " sin restricciones, es resistente tanto a la selección como a las desviaciones aleatorias. Sin embargo, su principal desventaja es la posibilidad de tamaños de grupo desequilibrados en ECA pequeños. Por lo tanto, solo se recomienda para ECA con más de 200 sujetos [18] .

Aleatorización limitada

Para equilibrar los tamaños de los grupos en ECA más pequeños, se recomienda alguna forma de aleatorización "restringida" [18] . Los principales tipos de aleatorización limitada utilizados en los ECA son:

  • Aleatorización de bloques con permutaciones  Aleatorización de bloques permutados o ing. de bloqueo de aleatorización . aleatorización por bloques: se especifica un "tamaño de bloque" y un "factor de distribución" (número de sujetos en un grupo en comparación con otro grupo), y los sujetos se asignan al azar en cada bloque [12] . Por ejemplo, un tamaño de bloque de 6 y una proporción de asignación de 2:1 daría como resultado una asignación aleatoria de 4 sujetos a un grupo y 2 a otro. Este tipo de aleatorización se puede combinar con la "aleatorización estratificada", como la centrada en un ensayo multicéntrico, para "asegurar un buen equilibrio de las características de los participantes en cada grupo" [4] . Un caso especial de aleatorización de bloques de permutación es una distribución aleatoria, en la que toda la muestra se considera como un bloque [12] . La principal desventaja de la aleatorización de bloques permutados es que incluso si los tamaños de los bloques son grandes y cambian aleatoriamente, el procedimiento puede conducir a un sesgo de selección [14] . Otra desventaja es que para el análisis "correcto" de los datos de los bloques RCT aleatorios por permutación, se requiere la estratificación de bloques [18] . 
  • Métodos de aleatorización adaptativa con monedas sesgadas .  Aleatorización adaptativa de moneda sesgada (de la cual la aleatorización de urna  es el tipo más conocido): en estos métodos relativamente poco comunes, la probabilidad de ser asignado a un grupo disminuye si el grupo está sobrerrepresentado y aumenta si el grupo está subrepresentado [12] . Se cree que estos métodos se ven menos afectados por el sesgo de selección que la aleatorización de cajas de permutación [18] .

Ocultación de distribución

El ocultamiento de la asignación (definido como “un procedimiento para proteger el proceso de aleatorización de modo que no se conozca el tratamiento que se administrará antes de que un paciente se inscriba en un estudio”) es importante en los ECA [19] . En la práctica, los investigadores clínicos de los ECA suelen tener dificultades para mantener la imparcialidad. Hay muchas historias de investigadores sosteniendo sobres cerrados junto a las farolas o buscando en las oficinas para determinar las asignaciones de grupo para dictar la asignación a su próximo paciente [12] . Esta práctica introduce un sesgo de selección y factores que interfieren con la aleatorización, lo que puede conducir a resultados de estudio sesgados [12] . La ocultación adecuada de la asignación debe animar a los pacientes y a los investigadores a determinar la asignación del tratamiento después del inicio del estudio y después de que finalice. Los efectos secundarios o eventos adversos relacionados con el tratamiento pueden ser lo suficientemente específicos como para revelar la distribución entre los investigadores o los pacientes, lo que introduce sesgos o afecta los parámetros subjetivos recopilados por los investigadores o solicitados a los sujetos.

Algunos métodos estándar de ocultamiento incluyen sobres sellados, opacos, numerados secuencialmente, recipientes numerados secuencialmente, aleatorización controlada farmacéuticamente y aleatorización central [12] . Se recomienda que los métodos de enmascaramiento de la distribución se incluyan en el protocolo del ECA y que los métodos de enmascaramiento de la distribución se detallen en la publicación de los resultados del ECA; sin embargo, un estudio de 2005 encontró que la mayoría de los ECA tienen un enmascaramiento de la asignación oculto en sus protocolos, en sus publicaciones o en ambos [20] . Por otro lado, un estudio de 146 metanálisis realizado en 2008 concluyó que los resultados de los ECA con una ocultación de la asignación inadecuada o indistinta tendían a ser positivos solo si los resultados de los ECA eran subjetivos en lugar de objetivos [21] .

Tamaños de muestra

El número de grupos de tratamiento (sujetos o grupos de sujetos) asignados a los grupos de control y tratamiento afecta la confiabilidad de los ECA. Si el efecto del tratamiento es pequeño, el número de unidades de tratamiento en cualquier grupo puede no ser suficiente para rechazar la hipótesis nula [Nota 1] en una prueba estadística adecuada . El no rechazar la hipótesis nula significaría que el tratamiento no mostró un resultado estadísticamente significativo sobre el grupo experimental en esa prueba. Pero a medida que aumenta el tamaño de la muestra, el mismo ECA puede mostrar un efecto significativo del tratamiento, incluso si el efecto es pequeño [22] .

Método ciego

Los ECA pueden estar cegados (también llamados "enmascarados") mediante "procedimientos que impiden que los participantes del estudio, los cuidadores o los evaluadores sepan qué intervención se recibió" [21] . A diferencia de la ocultación de la asignación, el cegamiento a veces es inapropiado o imposible de realizar en los ECA; por ejemplo, si un ECA incluye un tratamiento que requiere la participación activa del paciente (como la fisioterapia), la intervención no puede ocultarse al participante.

Tradicionalmente, los ensayos clínicos aleatorios ciegos se clasifican como "simple ciego", "doble ciego" o "triple ciego"; sin embargo, en 2001 y 2006, dos estudios mostraron que estos términos tienen diferentes significados para diferentes personas [23] [24] . La declaración CONSORT (Estándares consolidados de informes de ensayos) de 2010 establece que los autores y editores no deben usar los términos "simple ciego", "doble ciego" y "triple ciego"; en su lugar, los informes de ECA cegados deben discutir "Si se hace esto, quién fue cegado después de ser asignado a la intervención (p. ej., participantes, proveedores de atención médica, evaluadores) y cómo". [4] .

Autoridad

Una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios minimiza el sesgo y es la forma más fiable de interpretar las relaciones causales [25] .

Autoridad Tipo de datos
1a (superior) Metanálisis de ensayos controlados aleatorios (ECA) [25]
1b (Alto) Al menos un ECA [25]
2a Al menos un ensayo controlado bien realizado sin aleatorización [25]
2b Al menos un estudio cuasi-experimental bien realizado [25]
3 Estudios no experimentales bien ejecutados: comparativos, de correlación o de casos y controles [26]
4 (bajo) Opinión de consenso de expertos o experiencia clínica de autoridad reconocida [26] [25]

Historia

Se han realizado ensayos controlados aleatorios desde mediados del siglo XX. Son la base de la medicina basada en la evidencia . Al analizar los resultados de los ECA, se utilizan métodos estadísticos para determinar la validez científica de los hallazgos. Los ECA son óptimos para evaluar la eficacia del tratamiento y tienen un bajo potencial de sesgo . Las desventajas de los ECA son la complejidad de la implementación y la imposibilidad de extender los resultados a algunas poblaciones [2] .

Notas

  1. ↑ A. M. Raushanova. RCT ES EL "ESTÁNDAR DE ORO" EN LA INVESTIGACIÓN MÉDICA . Universidad Médica Nacional de Kazajstán lleva el nombre. SD Asfendiyarova (2013). - Ensayo controlado aleatorizado. Consultado el 4 de diciembre de 2019. Archivado desde el original el 31 de julio de 2013.
  2. ↑ 1 2 Petrov VI, Nedogoda S.V. Medicina basada en la evidencia: una guía de estudio. - 2012. - 144 págs.
  3. ↑ Ensayo controlado aleatorizado . Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención, Londres, Reino Unido (2019). Consultado el 3 de junio de 2019. Archivado desde el original el 24 de septiembre de 2019.
  4. ↑ 1 2 3 Moher D., Hopewell S., Schulz KF, Montori V., Gøtzsche PC, Devereaux PJ, Elbourne D., Egger M., Altman DG CONSORT 2010 explicación y elaboración: pautas actualizadas para informar ensayos aleatorios agrupados en paralelo  ( inglés)  // Br Med J  : revista. - 2010. - Vol. 340 . — Pág. 869 . -doi : 10.1136/ bmj.c869 . — PMID 20332511 .
  5. ↑ Ranjith G. Depresión inducida por interferón-α: cuando un ensayo aleatorio no es un ensayo controlado aleatorio  //  Psychother Psychosom : diario. - 2005. - vol. 74 , núm. 6 _ — pág. 387; respuesta del autor 387-8 . doi : 10.1159 / 000087787 . — PMID 16244516 .
  6. ↑ 1 2 Hopewell S., Dutton S., Yu LM, Chan AW, Altman DG La calidad de los informes de ensayos aleatorios en 2000 y 2006: estudio comparativo de artículos indexados en PubMed  // BMJ  :  revista. - 2010. - Vol. 340 . — Pág. c723 . -doi : 10.1136/ bmj.c723 . —PMID 20332510 .
  7. ↑ Jones, Byron; Kenward, Michael G. Diseño y análisis de ensayos cruzados  (indefinido) . - Segundo. — Londres: Chapman and Hall, 2003.
  8. ↑ Vonesh, Edward F.; Chinchilli, Vernon G. Crossover Experiments // Modelos lineales y no lineales para el análisis de mediciones repetidas  (inglés) . - Londres: Chapman and Hall, 1997. - P. 111-202.
  9. ↑ Melikhov O. G. Investigación clínica. — M .: Atmósfera, 2003. — 200 p. - ISBN 5-902123-06-2 .
  10. ↑ Ensayo controlado aleatorizado . Medspecial.ru. Consultado el 30 de agosto de 2016. Archivado desde el original el 16 de septiembre de 2016.
  11. ↑ 1 2 3 Schulz KF, Grimes DA Generación de secuencias de asignación en ensayos aleatorios: azar, no elección  //  The Lancet  : revista. - Elsevier , 2002. - Vol. 359 , núm. 9305 . - Pág. 515-519 . - doi : 10.1016/S0140-6736(02)07683-3 . —PMID 11853818 .
  12. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Schulz KF, Grimes DA Ocultamiento de la asignación en ensayos aleatorios: defensa contra el desciframiento  //  The Lancet  : revista. - Elsevier , 2002. - Vol. 359 , núm. 9306 . - P. 614-618 . - doi : 10.1016/S0140-6736(02)07750-4 . —PMID 11867132 .
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  23. ↑ Devereaux PJ, Manns BJ, Ghali WA, Quan H., Lacchetti C., Montori VM, Bhandari M., Guyatt GH Interpretaciones de médicos y definiciones de libros de texto de terminología de cegamiento en ensayos controlados aleatorios  // JAMA  :  revista. - 2001. - vol. 285 , núm. 15 _ - Pág. 2000-2003 . -doi : 10.1001/ jama.285.15.2000 . —PMID 11308438 .
  24. ↑ Haahr MT, Hróbjartsson A. ¿Quién está cegado en los ensayos clínicos aleatorios? Un estudio de 200 ensayos y una encuesta de autores  //  Clin Trials : diario. - 2006. - vol. 3 , núm. 4 . - P. 360-365 . -doi : 10.1177/ 1740774506069153 . —PMID 17060210 .
  25. ↑ 1 2 3 4 5 6 Mejor evidencia  . Encyclopædia Britannica . Consultado el 4 de diciembre de 2019. Archivado desde el original el 5 de diciembre de 2019.
  26. ↑ 1 2 Niveles de evidencia y grados de recomendaciones clínicas . Sociedad rusa de oncourólogos. (2010). Fecha de acceso: 4 de diciembre de 2019. Archivado desde el original el 4 de diciembre de 2019.
  1. ↑ Ligera desviación, que probablemente sea causada por casualidad
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