| receptor de eritropoyetina | ||||||||||
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| Identificadores | ||||||||||
| Símbolo | EpoR, Epo-R | |||||||||
| Identificaciones externas | OMIM: 133171 MGI : 95408 HomoloGene : 1731 ChEMBL : 1817 GeneCards : EpoR, Epo-R Gene | |||||||||
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| perfil de expresión de ARN | ||||||||||
| Más información | ||||||||||
| ortólogos | ||||||||||
| Vista | Humano | Ratón | ||||||||
| Entrez | 2057 | 13857 | ||||||||
| Conjunto | ENSG00000187266 | ENSMUSG00000006235 | ||||||||
| UniProt | P19235 | P14753 | ||||||||
| RefSeq (ARNm) | NM_000121 | NM_010149 | ||||||||
| RefSeq (proteína) | NP_000112 | NP_034279 | ||||||||
| Lugar geométrico (UCSC) | Chr 19: 0 - 0 Mb | Canal 9: 0 - 0 Mb | ||||||||
| Buscar en PubMed | [una] | [2] | ||||||||
El receptor de eritropoyetina (EpoR) es una proteína codificada en humanos por el gen EpoR [1] . La cadena peptídica de EpoR tiene una masa atómica de 52kDa, la masa atómica del glicopéptido, junto con una sola cadena de carbohidrato, es de 56-57kDa (según otros datos [3] , 66-105kDa). EpoR pertenece a la familia de los receptores de citoquinas . EpoR está presente en la membrana en forma de homodímeros [ 2] , que, cuando se unen al ligando eritropoyetina (Epo) , cambian su conformación. Estos cambios conformacionales provocan la autofosforilación de la quinasa Jak2 , que se asocia a ella inicialmente, esto se debe a la actividad de Jak2 [3] [4] . Hoy en día, la función más discutida de EpoR es promover la propagación de precursores eritroides y salvarlos de la apoptosis [1] . Las subunidades de EpoR también pueden formar heterodímeros con otras proteínas receptoras, βcR y EPHB4.
Los dominios citoplásmicos de EpoR contienen varias fosfotirosinas que son fosforiladas por Jak2 y sirven como sitios de acoplamiento para varios activadores de vías intracelulares.
Además de activar las quinasas Ras /Akt y ERK/MAP , la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa/AKT y los factores de transcripción STAT , las fosfotirosinas también sirven como sitios de acoplamiento para las fosfatasas que afectan negativamente la señalización de EpoR, evitando la sobreactivación.
El papel principal de EpoR es estimular la rápida propagación de las células progenitoras de eritrocitos y salvar a estas células de la muerte. [5]
EpoR, junto con el factor de transcripción GATA-1, induce la transcripción de proteínas conservantes Bcl-xL . [6]
Además, EpoR participa en la supresión de la expresión de los receptores de muerte Fas , Trail y TNFa , que afectan negativamente a la eritropoyesis. [7] [8] [9]
Todavía se desconoce si Epo/EpoR causa directamente la proliferación y diferenciación de los progenitores de eritrocitos in vivo, ya que los efectos se han descrito en base al trabajo in vitro [5] .
Hay motivos para creer que la diferenciación de la serie eritroide depende principalmente de la presencia e inducción de factores de transcripción como GATA-1, FOG-1 y EKLF , así como de la supresión de factores mieloides y linfoides como PU1 . . [10] Los efectos directos de la señalización de EpoR, la inducción de genes específicos de eritroides como la beta-globina , son generalmente poco conocidos. Se sabe que GATA-1 puede inducir la expresión de EpoR . [11] A su vez, la vía de señalización PI3-K/AKT aumenta la actividad de GATA-1. [12]
Lo más probable es que la distribución de EpoR dependa del tipo de célula. Se sabe que EpoR puede activar vías de señalización mitogénica y controlar la proliferación de una variedad de células cancerosas y no eritroides.
A través de la señalización de EpoR, los progenitores de CFU-e ingresan al ciclo celular durante la inducción de GATA-1 y la regulación negativa de PU.1 . [13] Durante las etapas posteriores de diferenciación, el tamaño de la célula disminuye y, al final, se desecha el núcleo. La supervivencia celular en estas etapas depende de la señalización de EpoR. Además, la señalización de EpoR influye en la distribución de los progenitores de BFU-e, que aún no se han estudiado bien.
Además, de algunos datos sobre macrocitosis durante el estrés hipóxico (cuando la Epo aumenta miles de veces), se deduce que prácticamente no hay mitosis en las etapas posteriores, y la expresión de EpoR es muy baja (o nula). Esto es necesario para garantizar el acceso a la reserva de glóbulos rojos lo antes posible. Estos datos prueban que la limitada capacidad de propagación depende de la Epo y no de otros factores. EpoR en la diferenciación de la serie eritroide puede funcionar principalmente como un factor de supervivencia, mientras que su efecto sobre el ciclo celular in vivo se manifiesta después de algún tiempo. [14] En otros sistemas celulares, EpoR puede proporcionar una señal proliferativa específica. [quince]
En la actualidad, el papel de EpoR en la diferenciación no está claro. La expresión de EpoR puede aumentar incluso en el departamento de células madre hematopoyéticas [16] . No se sabe qué papel juega la señalización de EpoR en la etapa temprana de la producción de eritroblastos: permisivo (es decir, induciendo solo supervivencia) o instructivo (es decir, activando marcadores para bloquear progenitores en una trayectoria de diferenciación dada).
Las publicaciones actuales sugieren que juegan un papel permisivo en primer lugar. La producción de progenitores de BFU-e y CFU-e fue normal en embriones de roedores con Epo - knockout , así como en EpoR -knockout [17] . Sin embargo, cuando se agrega Epo o bajo estrés hipóxico, el número de BFU-e y CFU-e aumenta extremadamente. En cualquier caso, no está claro cuál de los dos roles sigue jugando EpoR. La información de que las vías que activa EpoR son comunes a muchos otros receptores plantea preguntas adicionales. Y si reemplaza EpoR con un receptor de prolactina, entonces todavía hay apoyo para la diferenciación y supervivencia de la serie eritroide, pero estos datos, nuevamente, se obtienen de estudios in vitro [18] [19] . Como resultado, estos datos sugieren que, muy probablemente, EpoR está involucrado en la diferenciación de la serie eritroide no por una función instructiva desconocida, sino por su papel en la supervivencia de progenitores multipotentes.
Los ratones con un EpoR truncado son viables [20] , lo que sugiere que la actividad de Jak2 es suficiente para garantizar la eritropoyesis sin el acoplamiento molecular obligatorio de fosfotirosina .
Los ratones con la variante del receptor EpoR-HM poseen fenilalanina mutada de tirosina en la posición 343 , lo que hace que el acoplamiento molecular de Stat5 sea ineficaz. Estos ratones están anémicos y muestran poca respuesta al estrés hipóxico.
Los ratones knockout para EpoR tienen defectos en el corazón, el cerebro y el sistema vascular.
Una sobreproducción de glóbulos rojos aumenta la posibilidad de desarrollar patologías como trombosis y apoplejía . Los defectos de EpoR pueden provocar eritroleucemia y eritrocitosis hereditaria . Las mutaciones en las quinasas Jak2 asociadas con EpoR también pueden provocar policitemia vera . [21]
Rara vez esta sobreproducción de glóbulos rojos simplemente aumenta la resistencia sin efectos negativos. [22]