Síndrome de insensibilidad leve a los andrógenos

Síndrome de insensibilidad leve a los andrógenos
CIE-10 E34.50
CIE-9 259.50
OMIM 312300 y 300068

El síndrome de insensibilidad leve a los andrógenos (SLIA) es una afección que produce un deterioro leve de la capacidad de las células para responder a los andrógenos [1] [2] [3] . El grado de deterioro es suficiente para afectar la espermatogénesis y/o el desarrollo de las características sexuales secundarias durante la pubertad en los hombres, pero no afecta la diferenciación o el desarrollo genital. La insensibilidad a los andrógenos no afecta significativamente el desarrollo de los órganos genitales femeninos ni el desarrollo sexual [3] [4] per se; SLNA se diagnostica sólo en hombres [1] . El fenotipo clínico asociado con SLNKA es el de un varón normal con un defecto leve en la espermatogénesis y/o vello corporal reducido [1] [5] [6] [7] [8] [9] .

SIAN es una de las tres categorías del síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIAS) porque el SIAS se diferencia según el grado de masculinización de los órganos genitales: síndrome de insensibilidad a los andrógenos completo (cuando los genitales externos tienen un fenotipo femenino); síndrome de insensibilidad a los andrógenos leve (cuando los genitales externos tienen un fenotipo masculino) y síndrome de insensibilidad a los andrógenos parcial (cuando los genitales externos están parcialmente, pero no completamente, masculinizados) [1] [2] [5] [6] [7] [10 ] [ 11] [12] [13] . El síndrome de insensibilidad a los andrógenos es la causa más común de genitales indeterminados en personas con un cariotipo 46.XY [14] .

Síntomas

Las personas con SLNA (nivel 1 en la escala de Quigley ) nacen fenotípicamente hombres con genitales completamente masculinizados; esta categoría de insensibilidad a los andrógenos se diagnostica cuando el grado de insensibilidad a los andrógenos en un individuo con un cariotipo 46,XY es lo suficientemente grande como para afectar la virilización o la espermatogénesis, pero no tanto como para afectar el desarrollo genital masculino normal [1] [5] [6 ] [9] . SLNA es la forma más leve y menos conocida del síndrome de insensibilidad a los andrógenos [5] [14] .

La existencia de una variante de insensibilidad a los andrógenos que afectaba exclusivamente a la espermatogénesis fue al principio teórica [15] . Los casos de hombres fenotípicamente normales con un defecto espermatogénico aislado causado por una mutación AR se identificaron por primera vez como resultado de la evaluación de la infertilidad masculina [1] [13] [16] [17] . Antes de esto, la evidencia inicial para respaldar la existencia de SLNA se limitaba a los casos asociados con un defecto leve de virilización [15] [18] , aunque algunos de estos primeros casos incluían algún grado de deterioro de la masculinización genital, como hipospadias o micropene [19]. ] [20] [21 ] . Se estima que el 2-3% de los hombres infértiles tienen mutaciones en el gen AR [6] .

Ejemplos de fenotipos en SLNKA son infertilidad aislada (oligospermia o azoospermia) [5] [7] , ginecomastia leve a una edad temprana, vello corporal reducido, voz alta [1] [22] . En las personas con SLAI, los genitales masculinos externos (pene, escroto y uretra) son normales [1] [5] [6] [9] . Los órganos genitales internos, incluidas las estructuras de Wolff (epidídimos, conductos deferentes y vesículas seminales) y la próstata, también son normales [6] ; la infertilidad masculina se asocia con un volumen bitesticular reducido, varicocele, testículos retraídos, volúmenes bajos de eyaculación, infecciones de las glándulas accesorias masculinas (MAGI) y orquitis por parotiditis [6] . La incidencia de estas características en hombres infértiles con SLNKA es similar a la de los hombres infértiles sin SLNKA [6] . SLNA no está asociado con la presencia de derivados del conducto de Müller en el cuerpo.

Atrofia muscular espinal y bulbar

La atrofia muscular espinal y bulbar (SbMA), también conocida como enfermedad de Kennedy, es un síndrome neurodegenerativo grave que se asocia con una mutación específica en el tracto de poliglutamina del receptor de andrógenos llamada extensión de repetición de trinucleótidos [23] [24] . SiBMA ocurre cuando la longitud del tramo de poliglutamina supera las 40 repeticiones [25] .

Aunque técnicamente es una variante de SLNA, SIBMA no es típica de la insensibilidad a los andrógenos; los síntomas no aparecen hasta la edad adulta e incluyen defectos neuromusculares y signos de inactividad androgénica [23] . Los síntomas neuromusculares incluyen debilidad muscular proximal progresiva, atrofia y fasciculaciones. Los síntomas de insensibilidad a los andrógenos que experimentan los hombres con SIBMA también son progresivos [23] e incluyen atrofia testicular, oligospermia o azoospermia graves, ginecomastia y cambios en la piel feminizada [26] a pesar de los niveles elevados de andrógenos [1] . El inicio de la enfermedad, que suele afectar primero a la musculatura proximal, se produce entre la tercera y la quinta década de la vida y suele ir precedida de espasmos musculares inducidos por el ejercicio, temblores en las manos y aumento de la creatincinasa muscular [27] . SiBMA a menudo se diagnostica erróneamente como esclerosis lateral amiotrófica (ELA) [24] .

Se cree que los síntomas de SIBMA son causados ​​por dos vías simultáneas, que incluyen el plegamiento incorrecto de proteínas tóxicas y la pérdida de la funcionalidad AR [1] . El tracto de poliglutamina en las líneas sanguíneas afectadas tiende a aumentar en longitud durante varias generaciones, un fenómeno conocido como "previsión" [28] , que conduce a un aumento en la gravedad de la enfermedad, así como a una disminución en la edad de aparición de la enfermedad para cada generación sucesiva. familia afectada por SIBMA [23] .

Enfermedad asociada

Todas las formas de insensibilidad a los andrógenos están asociadas con la infertilidad, aunque se han informado excepciones tanto para formas leves como parciales [4] [5] [7] [29] [30] [31] . Se cree que la esperanza de vida no depende de SNCA [1] .

Longitudes de satélites de trinucleótidos y actividad transcripcional AP

Diagnósticos

La SLNA se diagnostica sólo en hombres fenotípicamente normales y no suele investigarse excepto en casos de infertilidad masculina [16] . SLNKA tiene un cuadro leve que a menudo pasa desapercibido y no se trata [32] ; incluso con datos semenológicos, clínicos y de laboratorio, puede ser difícil distinguir entre hombres con y sin MALS y, por lo tanto, generalmente no se realiza un diagnóstico de MALS sin la confirmación de una mutación del gen AR [5] . El índice de sensibilidad a los andrógenos (AISI), definido como el producto de la hormona luteinizante (LH) y la testosterona (T), suele estar elevado en personas con todas las formas de AIT, incluida LAIA, aunque muchas personas con LAIA tienen AIT en el rango normal [ 5] . Los niveles de testosterona pueden estar elevados a pesar de los niveles normales de LH [16] [18] [22] . La conversión de testosterona (T) en dihidrotestosterona (DHT) puede verse afectada, aunque en menor medida que en la deficiencia de 5α-reductasa [3] . Un TAI alto en un varón fenotípicamente normal [33] , especialmente en asociación con azoospermia u oligospermia [5] [7] , vello corporal reducido [24] y/o conversión alterada de T a DHT [3] , puede ser un indicador de SLNA, y puede requerir pruebas genéticas.

Tratamiento

SLNA a menudo pasa desapercibido [32] . El tratamiento de SLAA actualmente es sintomático; actualmente no se dispone de métodos para corregir la proteína receptora de andrógenos anormal, que es el resultado de una mutación en el gen AR. El tratamiento incluye la corrección quirúrgica de la ginecomastia leve y el hipospadias y suplementos de testosterona [1] [32] [34] . Se ha demostrado que las dosis suprafisiológicas de testosterona corrigen las características sexuales secundarias reducidas en hombres con LAPD [32] y ayudan a resolver la infertilidad [34] [35] . Al igual que con PAIS, los hombres con SLNA experimentarán efectos secundarios de la terapia con andrógenos (como la supresión del eje hipotálamo-pituitario-gonadal) en dosis más altas que los hombres no afectados. La monitorización cuidadosa es esencial para garantizar la seguridad y la eficacia del tratamiento [32] [36] [37] . Los exámenes regulares de mama [34] y próstata [36] pueden ser necesarios debido a la asociación concomitante con el cáncer de mama y de próstata.

Notas

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