Eicosanoides
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Los eicosanoides son derivados oxidados de ácidos grasos poliinsaturados que contienen 20 átomos de carbono (de ahí su nombre "eicosa", que significa "veinte" en griego antiguo), - dihomo-γ-linolénico (eicosatrienoico, C20: 3), araquidónico (eicosatetraenoico, C20: 4), timnodónico (eicosapentaenoico, C20:5). Las fuentes dietéticas de ácidos grasos poliinsaturados son los aceites vegetales, los aceites de pescado y las preparaciones de ácidos grasos omega-3 . Los eicosanoides están involucrados en una variedad de procesos, como el crecimiento muscular, la irritación y las respuestas inmunitarias a las toxinas y patógenos inyectados. Algunos eicosanoides son neurotransmisores y hormonas.
Clasificación
Todos los eicosanoides se dividen en series según los ácidos grasos (carboxílicos) poliinsaturados originales. El precursor más activo es el ácido araquidónico (20:4) , que forma parte de los fosfolípidos no alimentarios de las membranas plasmáticas , ya que su contenido en la composición de fosfolípidos del cuerpo humano es muy superior al del resto. En la forma libre, las células contienen muy poco. Liberados de la bicapa de fosfolípidos de la membrana por la acción de la fosfolipasa A2 (PLA2) (3.1.1.4) sobre las membranas celulares en respuesta a determinados estímulos. En cantidades más pequeñas, el dihomo-γ-linolénico (20:3) y la timnodona (20:5) se utilizan para la síntesis de eicosanoides . Entonces, a los productos de las transformaciones de estos ácidos se les asigna un índice de acuerdo con el número de dobles enlaces que quedan después de las transformaciones, y se indican al final de la letra abreviatura. Pasan por los mismos caminos de transformación. Existen varias familias de eicosanoides, tanto antiinflamatorios como antiinflamatorios.
- Los prostanoides son un grupo de familias de eicosanoides unidos por metabolitos intermedios comunes del ácido araquidónico - PGG2 y PGH2:
- Prostaglandinas (PG): causan la contracción o relajación de los músculos lisos, afectan la presión arterial, la actividad del músculo cardíaco, el sistema endocrino, la condición de los bronquios, los intestinos y el útero. Son responsables de las reacciones inflamatorias o alérgicas del cuerpo, afectan el transporte de iones a través de ciertas membranas, regulan la secreción de agua y sodio por parte de los riñones y controlan la transmisión de los impulsos nerviosos a través de la sinapsis. No se forman en ninguna glándula endocrina, sino que son sintetizados por células de diversos tejidos. La acción fisiológica de la misma prostaglandina en diferentes tejidos puede ser diferente. Incluya los siguientes metabolitos del ácido araquidónico: PGE2, PGA2, PGC2, PGB2, PGF2α, PGD2, PGJ2 y algunos de sus derivados 15-ceto-PGF2α, 11-epi-PGF2α, Δ12-PGJ2, 15-desoxi-Δ12,14- PGJ2.
- Las prostaciclinas o prostaglandina I (PGI) - es un poderoso factor que previene la agregación plaquetaria, actuando como un antagonista biológico de la tromboxina A2, se forman en las células endoteliales del endocardio y los vasos sanguíneos. Este efecto es especialmente importante en el daño tisular masivo, cuando la síntesis de prostaciclina asociada a COX2 se convierte en un contrapeso a los cambios procoagulantes locales y sistémicos. Una situación similar se observa durante la formación de una placa aterosclerótica, cuando la síntesis de PGI2 inducida por estímulos inflamatorios realiza una función protectora, evitando el desarrollo de trombosis. La acción de la prostaciclina está mediada por el receptor IP, que está ampliamente presente en las plaquetas, las células del músculo liso y el endotelio. Además del efecto sobre la trombosis, la PGI2 provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, lo que es de gran importancia para la formación de edema inflamatorio. Incluye el siguiente metabolito del ácido araquidónico - PGI2 y su derivado 6-keto-PGF1α.
- Los tromboxanos (TX), un tipo especial de prostanoides producidos en las plaquetas, afectan la coagulación de la sangre. El tromboxano A2 (TXA2) es uno de los participantes más importantes en el proceso inflamatorio. La trombosis local resultante de la activación de la tromboplastina tisular se acompaña de agregación plaquetaria y aumento de la síntesis de TXA2, que atrae y activa nuevas plaquetas. La agregación plaquetaria excesiva conduce a un aumento de la presión arterial, la formación de coágulos de sangre y el bloqueo de los vasos sanguíneos. Incluye los siguientes metabolitos del ácido araquidónico: TXA2, TXB2.
- Leucotrienos (LT): su acción fisiológica se expresa en una fuerte contracción de los músculos lisos en algunos órganos, lo que conduce a un estrechamiento de su cavidad, por ejemplo, estrechamiento de los vasos sanguíneos en ciertas situaciones o como participantes en el desarrollo de reacciones alérgicas y “provocadores” de broncoespasmo en el asma bronquial, provocan la secreción de moco. Los leucotrienos también actúan como un poderoso quimioatrayente, atrayendo y activando monocitos, neutrófilos y eosinófilos al área de inflamación. La forma activa de los leucotrienos son sus compuestos (a través del azufre) con glutatión o cisteína. Los interdependientes LTC4, LTD4 y LTE4 son los principales actores en las reacciones alérgicas; al interactuar con los receptores correspondientes (cysLT1 y cysLT2) en la superficie de las células endoteliales y del músculo liso, aumentan la permeabilidad vascular, la exudación de plasma y el espasmo del músculo liso, que, como ya se señaló, es especialmente importante para el desarrollo de un ataque de asma. Su efecto es cercano a la acción de la histamina y la bradiquinina, sin embargo, la concentración de leucotrienos, que es necesaria para el desarrollo de las manifestaciones típicas de una reacción alérgica, es cientos de veces menor. LTB4 tiene una estructura química ligeramente diferente (carece del péptido glutatión) y juega un papel especial en la formación de la cascada inflamatoria. Este leucotrieno, para el que se han aislado varios receptores (intrínsecos BLT1, BLT2 y PPARα), atrae y activa neutrófilos, monocitos y linfocitos, favoreciendo la síntesis de citocinas y anticuerpos. Un efecto similar es ejercido por el "pariente" bioquímico LTB5, que es un derivado del ácido eicosapentoenoico. Es antialérgico y dilata los bronquios. Incluye los siguientes metabolitos del ácido araquidónico: 5-HPETE, LTA4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4, LTB4.
- Eoxinas (EX): esta clase de eicosanoides es muy similar en estructura y función a los leucotrienos. Se sintetizan en mastocitos, basófilos y eosinófilos a partir del ácido araquidónico. Los efectos biológicos de las eoxinas están asociados al desarrollo de alergias: provocan un aumento de la permeabilidad vascular y de la exudación plasmática, lo que conduce a la aparición de edema tisular local. Además, las eoxinas juegan un papel importante en el desarrollo de una serie de neoplasias malignas, en particular, son sintetizadas activamente por células de linfoma de Hodgkin, adenocarcinoma de colon y cáncer de próstata. Incluye los siguientes metabolitos del ácido araquidónico: 15-HPETE, 15-HETE, EXA4, EXC4, EXD4, EXE4.
- Las hepoxilinas (Hx) son otra familia de eicosanoides que son potentes mediadores inflamatorios. Su formación se produce a partir del ácido araquidónico de forma similar a la de los leucotrienos y las eoxinas. Participan activamente en el desarrollo de la reacción inflamatoria, provocando la migración de neutrófilos, aumentando la permeabilidad de los capilares y favoreciendo la exudación del plasma. En particular, se conoce un papel significativo de HxA3 y HxB3 en el desarrollo de la inflamación de la piel en la psoriasis. Un efecto biológico importante de las hepoxilinas es el efecto sobre el desarrollo de hiperalgesia y alodinia, mediado por la interacción con los canales de cationes de los nociceptores: TRPV1 y TRPA1. Además, pueden reducir la presión arterial sistémica, tener un efecto antiplaquetario al bloquear los receptores TXA2, aumentar la formación de ROS y promover la producción de insulina endógena. Incluye los siguientes metabolitos del ácido araquidónico: 12-HPETE, HxA3, HxB3.
- Los ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) son hormonas tisulares de vida corta que regulan muchas funciones corporales importantes. Tienen un efecto vasodilatador (a nivel de las arteriolas) y desagregante, mejorando la microcirculación y favoreciendo la reparación tisular tras un daño isquémico (en particular, tras un infarto de miocardio y un ictus isquémico). EET reduce la presión arterial sistémica y aumenta la diuresis debido a la inhibición de la reabsorción tubular de sodio y agua en los riñones, promueve la proliferación celular, tiene un efecto endocrino (en particular, reduce la liberación de insulina, glucagón y somatostatina), etc. Después de interactuar con Receptores PPARα y PPARγ, estas sustancias realizan un claro efecto antiinflamatorio. Los EET suprimen la expresión de moléculas de adhesión endotelial como VCAM1, ICAM1 y E-selectina, reducen la actividad de COX2 y la síntesis de PGE2, interfieren con la quimiotaxis de monocitos y ralentizan la proliferación de células de músculo liso vascular. Incluye los siguientes metabolitos del ácido araquidónico: 5,6-EET3, 8,9-EET3, 11,12-EET3, 14,15-EET3.
- Lipoxinas (Lx) - pertenecen a una clase especial de sustancias especializadas que inducen la resolución de la respuesta inflamatoria. Como muchos otros eicosanoides, se forman a partir del ácido araquidónico. Esencialmente, las lipoxinas son una rama de la familia de los leucotrienos. Entonces, en las plaquetas, pueden aparecer al convertir el precursor inestable de todos los leucotrienos, LTA4, con la ayuda de la enzima LOX12. Actualmente, dos miembros de la familia Lx, LxA4 y LxB4, están bien estudiados, cuyos efectos biológicos se realizan a través de un receptor ALX especial. Suprimen la respuesta inflamatoria. Su acción conduce a una ralentización de la quimiotaxis y migración de macrófagos y neutrófilos al área de inflamación, bloqueo de la síntesis de ROS e interrupción de las vías de señalización inflamatorias, en particular, activación de NF-κB. Esto provoca una disminución en la síntesis de citoquinas inflamatorias como IFNγ, IL1 e IL6. Lx actúa como antagonista directo de LT al bloquear su receptor CysLT1. Participan activamente en el trabajo de M2, que fagocitan las células "de desecho" de la respuesta inflamatoria, estimulando su apoptosis. Se conoce una variedad "artificial" de Lx: epilipoxinas (epi-Lx), que aparecen en el fondo de tomar aspirina. Este fármaco se une irreversiblemente a la COX2 y el complejo resultante puede mostrar una actividad enzimática de lipoxigenasa alterada, convirtiendo el ácido araquidónico en epi-LxA4. Esta sustancia, también conocida como lipoxina provocada por aspirina (ATL), se caracteriza por un pronunciado efecto antiinflamatorio. La síntesis de epi-Lx se considera uno de los mecanismos importantes de la acción terapéutica de la aspirina. Incluye los siguientes metabolitos del ácido araquidónico: LxA4, LxB4 y sus derivados 15-epi-LxA4, 15-epi-LxB4.
Otros eicosanoides sintetizados a partir del ácido cervónico (docosahexaenoico, 22:6). Es más correcto llamarlos docosanoides, ya que el número de átomos de carbono es de 22, pero el nombre de eicosanoides “no clásicos” se ha asentado en la literatura.
- Resolvins (Rv) - se caracterizan por varios efectos biológicos destinados a detener la agresión de las células de respuesta inflamatoria y la progresión de la reacción inflamatoria: evitan la quimiotaxis y la migración de macrófagos y neutrófilos al área de inflamación; bloquear las vías de señalización intracelular (en particular, aquellas asociadas con la activación de NF-κB) y la continuación de la síntesis de citocinas inflamatorias (TNFα, IL1 y 6, IFNγ) y quimiocinas (CXСL2, 5, 8), promover la producción de citocinas antiinflamatorias (IL10); bloquear los efectos inflamatorios de PG y LT; promover la apoptosis de neutrófilos, eosinófilos, basófilos y linfocitos "gastados"; estimular la diferenciación de macrófagos a lo largo del camino "alternativo" (en M2); estimular la fagocitosis de células apoptóticas de "respuesta inflamatoria" (eferocitosis); prevenir el desarrollo de hiperalgesia y alodinia al estabilizar los receptores neuronales TRPV1-4; estimular la fagocitosis "no inflamatoria" de los adipocitos por los macrófagos asociados al tejido adiposo. Además del Rv natural, existe una subpoblación especial de estos compuestos que son inducidos por la terapia antiinflamatoria. Aparecen en el contexto del tratamiento con dosis bajas de aspirina y estatinas (en particular, atorvastatina). Estos compuestos se denominan AT-PBD y AT-PBE (Resolvin activado por aspirina). Sus efectos biológicos son similares a los del Rv convencional. Incluye los siguientes metabolitos del ácido cervónico: RvD1-6, RvT1-4
- Las protectinas (Pt) se sintetizan en muchas células, en particular, neuronas, células cerebrales, T-helper, epitelio retiniano, neutrófilos activados, etc. Esta sustancia tiene potencial antiinflamatorio y neuroprotector, que se realiza al bloquear las vías de señalización intracelular (NF -κB), reducción de la expresión de COX2 y supresión de la síntesis de prostaglandinas. PtD1 participa en la regulación de la síntesis de proteínas de la familia B-cell Lymphoma 2 (BCL2), que se localizan en la superficie de las mitocondrias y tienen un potente efecto antiapoptótico asociado, en particular, a la inhibición de las enzimas caspasas . Existe evidencia de que una disminución en la síntesis de PtD1 puede desempeñar un papel importante en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, así como infecciones virales. Incluye los siguientes metabolitos del ácido cervónico: PtD1, 22-hidroxi-PtD1, PtDX, 10-epi-PtD1.
- Maresinas : estimulan la diferenciación M2, la eferocitosis, la activación de los linfocitos Treg, reducen la síntesis de citocinas inflamatorias y la gravedad de la hiperalgesia debido a la estabilización de los canales neuronales TRPV1. Incluyen los siguientes metabolitos del ácido cervónico: maresina 1 y maresina 2.
Nomenclatura
Eicosanoides (eicosa-, griego para veinte) es un término general para todos los derivados oxidados de ácidos grasos de 20 miembros.
Los nombres de los eicosanoides siempre constan de cuatro caracteres. Dos letras que indican a qué grupo de eicosanoides pertenece la sustancia. A continuación viene una de las letras del idioma inglés (dependiendo de la estructura y función). Luego viene un índice que muestra el número de dobles enlaces en la molécula.
Ejemplos:
- Prostanoide sintetizado a partir del ácido eicosapentaenoico que tiene tres dobles enlaces (PGG3, PGH3, PGI3, TXA3)
- Prostanoide sintetizado a partir de ácido araquidónico que tiene dos dobles enlaces (PGG2, PGH2, PGI2, TXA2)
Dependiendo del ácido graso inicial, todos los eicosanoides se dividen en tres grupos:
- El primer grupo está formado por ácido eicosotrienoico. Aunque este ácido no se encuentra en los productos vegetales, se puede formar en las células durante la elongación del ácido linoleico (C18:3). Para este grupo, de acuerdo con el número de dobles enlaces , a las prostaglandinas y tromboxanos se les asigna el índice 1, los leucotrienos, el índice 3: por ejemplo, PgE1, PgI1, TxA1, LtA3.
- El segundo grupo se sintetiza a partir del ácido araquidónico (C20:4), según la misma regla, a los eicosanoides de este grupo se les asigna un índice de 2 o 4: por ejemplo, PgE2, PgI2, TxA2, LtA4.
- El tercer grupo de eicosanoides se produce a partir del ácido timnodónico (C20:5), se asignan índices 3 o 5 según el número de dobles enlaces: por ejemplo, PgE 3 , PgI 3 , TxA 3 , LtA 5 .
La división de los eicosanoides en grupos tiene importancia clínica, ya que su actividad depende directamente del número de dobles enlaces. Esto se estudia especialmente y se manifiesta claramente en el ejemplo de las prostaciclinas y los tromboxanos. En la serie de prostaciclinas de PgI 1 a PgI 3 aumenta la actividad antiagregante y vasodilatadora, en la serie Tx 1 a Tx 3 disminuye la actividad proagregadora y vasoconstrictora. En general, la viscosidad de la sangre y el tono vascular se reducen de manera muy significativa, lo cual es importante para los pacientes con hipertensión .
El efecto resultante del uso de ácidos grasos poliinsaturados en los alimentos es la formación de tromboxanos y prostaciclinas con una gran cantidad de dobles enlaces, lo que cambia las propiedades reológicas de la sangre a una disminución de la viscosidad, una disminución de la trombosis, dilata los vasos sanguíneos y mejora suministro de sangre a los tejidos. La presencia de leucotrienos con 5 dobles enlaces activa los leucocitos y acelera el curso de las reacciones inflamatorias, evitando su cronicidad. Curiosamente, la PgE 1 (es decir, solo hay un doble enlace en su molécula) evita la descomposición de la grasa en el tejido adiposo.
Literatura
- Bioquímica: Libro de texto para universidades médicas / ed. E. S. Severina. — M.: GEOTAR-MED, 2003.
- Titov V.N. Patogénesis de la aterosclerosis para el siglo XXI (revisión de la literatura) // Clínica. laboratorio. diagnósticos - 1998, N° 1, pág. 3-11.
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- Endakova E. A., Novgorodtseva T. P., Svetashev V. I. Modificación de la composición de ácidos grasos en sangre en enfermedades cardiovasculares. - Vladivostok: Dalnauka, 2002
- Karateev A. E., Aleinikova T. L. Eicosanoides e inflamación (Reseñas) // Modern Rheumatology No. 4'16 - 2016