| alectinib | |
|---|---|
| alectinib | |
| Compuesto químico | |
| IUPAC | 9-etil-6,6-dimetil-8-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-11-oxo-6,11-dihidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrilo clorhidrato |
| Fórmula bruta | C 30 H 34 N 3 O 2 ∙ H Cl |
| Masa molar | 482,62 g/mol (forma de base libre) y 519,08 g/mol (sal clorhidrato) |
| CAS | 1256580-46-7 |
| PubChem | 49806720 |
| banco de drogas | DB11363 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| Farmacol. Grupo | antineoplásico , inhibidor de la proteína quinasa |
| ATX | L01XE36 |
| Farmacocinética | |
| Media vida | 32,5 horas |
| Excreción | hígado, ligeramente riñón |
| Formas de dosificación | |
| capsulas | |
| Métodos de administración | |
| oralmente | |
| Otros nombres | |
| M4, Alecensa | |
| Archivos multimedia en Wikimedia Commons | |
Alectinib es un agente antineoplásico , un inhibidor de la proteína quinasa [1] . Se prescribe para pacientes con una mutación confirmada en el gen ALK ( expresión tumoral de la quinasa del linfoma anaplásico) con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico.[2] [3] . Utilizado en 88 países, incluidos EE . UU ., Europa , Japón y China [2] . Aprobado por la FDAy la EMA como tratamiento de primera línea [4] . En Rusia, el alectinib fue registrado en octubre de 2018 [5] , incluido por el Ministerio de Salud de la Federación Rusa en las guías clínicas vigentes para el tratamiento de neoplasias malignas de bronquios y pulmones , y está incluido en la lista de Medicamentos vitales y esenciales . [6] [7] [8] .
El cáncer de pulmón (CP) es el nombre general de las neoplasias malignas que se originan en las células epiteliales de las vías respiratorias y los alvéolos . Según el cuadro histológico, es decir, el tipo de tumor bajo el microscopio, se distinguen dos tipos principales de CP: de células pequeñas (SCLC) y de células no pequeñas (NSCLC) [9] . El segundo más común - representa el 80-85% de los casos de cáncer de pulmón [10] . En el proceso de estudio de los mecanismos genéticos moleculares y las causas del desarrollo del NSCLC, se empezaron a distinguir tipos de tumores en función de las mutaciones que lo provocan. El trastorno más común es una mutación en el gen EGFR (20% de los casos de adenocarcinomas de NSCLC ) [11] . El segundo lugar lo ocupa el daño al gen ALK : 4-8% de NSCLC, alrededor de 40 mil casos nuevos de NSCLC ALK-positivo se registran anualmente en el mundo. Esta mutación se identificó en 2007 y se observa con mayor frecuencia en no fumadores o fumadores ligeros alrededor de los 52 años de edad [2] [12] [13] [14] .
Las metástasis son una complicación frecuente en el cáncer de pulmón , mientras que las neoplasias en el cerebro representan alrededor del 16-20% de todos los casos de la enfermedad. En el NSCLC ALK positivo, el riesgo de desarrollar metástasis en el sistema nervioso central (SNC) aumenta al 50-60% [15] .
La mutación ALK ocurre con mayor frecuencia debido a un reordenamiento cromosómico ( translocación ) en el brazo corto del segundo cromosoma y causa el rápido crecimiento de algunas formas de LC de células no pequeñas [16] . El trastorno se diagnostica utilizando un método genético molecular verificado. En el caso de la mutación ALK, la terapia dirigida es más eficaz: un inhibidor de la proteína quinasa actúa sobre el receptor y bloquea su sobreexpresión , “silenciando” las señales de crecimiento [17] .
El alectinib ha sido estudiado por la empresa japonesa Chugai Pharmaceutical, que desde 2002 es propiedad mayoritaria de la empresa farmacéutica suiza Roche [18] . La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó Alecensa en diciembre de 2015 como tratamiento de segunda línea para pacientes con NSCLC metastásico ALK-positivo cuya enfermedad progresó con la terapia con crizotinib [19] [20] [21] [22] , en noviembre de 2017 , la FDA otorgó a alectinib el estatus de primera línea [23] . La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó alectinib como fármaco de primera línea en diciembre de 2017 tras el lanzamiento del estudio abierto de fase III ALEX [24] [25] .
A principios de 2021, se habían realizado varios ensayos clínicos importantes del fármaco. La eficacia y seguridad de alectinib se ha observado durante más de 5 años. Se presentó por primera vez en dos estudios de fase I/II NP28673 y NP28761: los pacientes que habían sido tratados previamente con crizotinib con quimioterapia y cuyo tumor había dejado de responder a la terapia se cambiaron a alectinib. Un análisis combinado publicado en 2018 mostró una mediana de supervivencia libre de progresión (mFSD) de 8,3 meses. El estudio de fase III ALUR mostró un beneficio de alectinib sobre la quimioterapia como terapia de segunda línea también en pacientes con progresión de la enfermedad en crizotinib. La mediana de SLP con alectinib fue de 10,9 meses y con quimioterapia (docetaxel) fue de solo 1,9 meses [22] .
En 2020, se publicaron los datos del ensayo aleatorizado de fase III abierto ALEX. Incluyó a 303 pacientes con NSCLC ALK positivo en estadio IIIB y IV que no habían recibido previamente quimioterapia o terapia dirigida con crizotinib. Los pacientes fueron aleatorizados por igual: el primer grupo recibió alectinib en una dosis de 600 mg dos veces al día, el segundo recibió crizotinib 250 mg dos veces al día. Se evaluó la SLP: el tiempo desde el momento en que se inició el fármaco hasta la progresión de la enfermedad o hasta la muerte por cualquier causa. Además, se comparó la duración de la respuesta, el tiempo hasta la aparición de metástasis cerebrales y se evaluó la seguridad de los fármacos. Como resultado, la mediana de SLP para alectinib fue de 34,8 meses en comparación con 10,9 meses para crizotinib. Alectinib penetra bien a través de la barrera hematoencefálica , afecta las metástasis cerebrales existentes y reduce el riesgo de nuevas (84% mejor que crizotinib [26] ). La supervivencia de los pacientes a cinco años con alectinib ha alcanzado el 62,5 % en comparación con el 45,5 % con crizotinib [12] [27] [2] [4] [28] [29] [30] [31] [32] .
A partir de 2021, alectinib está aprobado en 88 países como tratamiento de primera línea para el CPNM metastásico positivo para ALK, incluidos EE. UU., Europa, Japón y China [2] . En Rusia, la droga se registró en octubre de 2018 con el nombre comercial Alecensa [5] . Incluido en la lista de Medicamentos vitales y esenciales [33] [7] [8] .
El fármaco se prescribe como monoterapia para el cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con expresión tumoral de quinasa de linfoma anaplásico (CPNM ALK-positivo). Alectinib es la opción de tratamiento preferida para pacientes recién diagnosticados con NSCLC ALK-positivo [19] . La presencia de una mutación en el gen ALK se determina utilizando métodos de diagnóstico validados [17] [3] .
En las pautas clínicas del Ministerio de Salud de la Federación Rusa de 2021, está escrito: “Si se detecta una translocación de ALK en un tumor, se recomienda uno de los tres medicamentos como primera línea de tratamiento para NSCLC: alectinib o ceritinib o crizotinib. El tratamiento se lleva a cabo hasta la progresión clínica o el desarrollo de toxicidad intolerable. <...> Si se detecta una mutación ALK, el nombramiento de alectinib en la 1.ª línea de tratamiento puede aumentar la supervivencia global en comparación con crizotinib" [6] . El médico tratante determina la necesidad de ajustar la dosis [3]
El fármaco está contraindicado en casos de hipersensibilidad al alectinib oa otros excipientes. El fabricante no recomienda su uso durante el embarazo o durante la lactancia, así como en niños menores de 18 años (no se ha estudiado la eficacia y la seguridad) [3] [12] .
Con precaución, alectinib se prescribe para la insuficiencia renal grave y en casos raros de intolerancia hereditaria a la galactosa , deficiencia congénita de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa [3] [12] .
Alecenza está disponible en cápsulas duras que contienen 150 mg de alectinib. La dosis diaria recomendada es de 1200 mg, el paciente recibe terapia dos veces al día a 600 mg (cuatro cápsulas a la vez). Las cápsulas deben tomarse por vía oral con alimentos y tragarse enteras y no deben abrirse ni disolverse. El cuerpo de la cápsula es de color blanco a blanco amarillento, en el interior el polvo es blanco o amarillo claro [3] [33] [12] .
Alectinib es un inhibidor potente y altamente selectivo de la tirosina cinasa de ALK (linfoma cinasa anaplásico) y RET (reorganizado durante la transfección). El receptor ALK está involucrado en la señalización celular, se expresa activamente en el período embrionario humano , regulando el crecimiento y desarrollo de las células nerviosas. Cuando el receptor ALK se une a un ligando del factor de crecimiento (medkin o pleiotrofina), se desencadena una cascada de reacciones intracelulares que conducen a la división y diferenciación celular . En un adulto, ALK es casi inactiva y está ausente en las células de las vías respiratorias y los pulmones [34] . ALK es originalmente un protooncogén debido al potencial oncológico y una mutación lo convierte en un oncogén. La causa más común es un reordenamiento cromosómico ( translocación ) en el brazo corto del segundo cromosoma, cuando se intercambian secciones de ADN . Un fragmento de ADN que ha cambiado de ubicación (normalmente EML4), unido a ALK , desencadena su expresión. En el proceso, se forma un receptor ALK quimérico patológico, que ya no necesita unirse a un ligando, sin él está constantemente activo y envía señales para el crecimiento y la reproducción celular, lo que conduce al desarrollo de la enfermedad oncológica [3] [17 ]. ] [12] .
El fármaco alectinib se une al receptor ALK y bloquea su actividad. La célula tumoral deja de crecer y dividirse y poco a poco entra en apoptosis . Tanto en estudios in vitro como in vivo , se ha demostrado que alectinib es sensible a los mutantes del receptor ALK que causan resistencia a crizotinib. Además, el alectinib tiene la capacidad de penetrar en el SNC y permanecer en él, lo que permite que el fármaco ingrese al cerebro y afecte los tumores intracraneales, reduciéndolos o logrando una respuesta completa [3] [12] .
Alectinib funciona por igual en hombres y mujeres [26] . El fármaco no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años, y la mayoría de los pacientes en estudios clínicos tenían menos de 65 años, pero el análisis del uso del fármaco muestra que la edad avanzada no cambia el trabajo de alectinib. [3] .
La principal vía de eliminación de alectinib es a través del metabolismo hepático . En pacientes con insuficiencia hepática, es posible un aumento de las concentraciones plasmáticas de alectinib y/o su metabolito M4 . El fármaco se excreta solo ligeramente por vía renal (<0,2% de la dosis), por lo que no existen contraindicaciones para pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el fármaco se prescribe sin ajuste de dosis, pero con precaución, porque no se han realizado estudios [3] .
El alectinib generalmente es bien tolerado por los pacientes, pero puede causar estreñimiento y mialgia [16] . Los efectos secundarios comunes de los inhibidores de ALK (medicamentos alternativos) incluyen náuseas y vómitos, diarrea, estreñimiento, fatiga y cambios en la visión. Se han notificado las siguientes reacciones adversas con el tratamiento con alectinib [3] [26] [12] :
No se han realizado estudios clínicos en mujeres embarazadas o lactantes. Sin embargo, en estudios con animales, alectinib ha tenido un efecto dañino en el feto, por lo que los pacientes o las parejas sexuales de los pacientes deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la terapia y durante al menos 3 meses después de la última dosis. Además, los pacientes deben abstenerse de amamantar durante el tratamiento para eliminar el riesgo de acumulación del fármaco en los lactantes, dada la semivida del alectinib en el organismo y el hecho de que la mayoría de los fármacos pasan a la leche materna (aunque alectinib se une en más del 99 % a las proteínas plasmáticas - su contenido en la leche teóricamente debería ser bajo) [3] [35] [26] [12] .