Interacciones proteína-proteína

Las interacciones proteína-proteína ( PPI ) son contactos físicos altamente específicos entre dos o más proteínas . Estos contactos se forman como resultado de eventos bioquímicos a través de interacciones electrostáticas , incluido el efecto hidrofóbico [1] .

Las proteínas son macromoléculas importantes tanto para procesos intracelulares como externos. Las proteínas rara vez actúan solas: para participar en varios procesos vitales dentro de la célula, estas macromoléculas se ensamblan en complejos multiproteicos con la ayuda de interacciones proteína-proteína . Las interacciones proteína-proteína forman la base del interactoma de cualquier célula viva [1] . Están involucrados en importantes procesos celulares como la transducción de señales , la comunicación celular, la transcripción , la replicación , el transporte de membrana y otros. Por lo tanto, no sorprende que las interrupciones en estas interacciones provoquen muchas enfermedades, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , la enfermedad de Alzheimer y el cáncer [2] .

No todas las interacciones proteína-proteína se forman de una vez por todas. Algunas proteínas forman parte de complejos estables que son máquinas moleculares (por ejemplo, la ATP sintasa o la citocromo oxidasa ). Otras proteínas se ensamblan de forma reversible para realizar alguna función temporal (por ejemplo, para activar la expresión génica en el caso de factores de transcripción y activadores ) [1] .

Las interacciones proteína-proteína se consideran desde la perspectiva de la bioquímica, la química cuántica, la dinámica molecular y la señalización celular [3] . La información obtenida permite la creación de vastas redes de interacciones proteicas similares a conexiones metabólicas o genéticas/epigenéticas. Esto amplía el conocimiento actual de las cascadas bioquímicas y la patogénesis de la enfermedad, y también abre nuevas posibilidades para encontrar nuevas dianas terapéuticas.

Tipos de interacciones proteína-proteína

Las proteínas pueden unirse "temporalmente" entre sí o formar complejos multiproteicos "estables". En este caso, los complejos proteicos pueden ser hetero y homooligoméricos. Los ejemplos clásicos de PPI son las interacciones enzima - inhibidor y anticuerpo - antígeno , pero además de ellos, los PPI pueden ocurrir entre dos dominios o entre un dominio y un péptido [1] .

Homo- y hetero-oligómeros

Los homo- oligómeros  son complejos macromoleculares que consisten en un solo tipo de subunidades de proteína. Si se forma un enlace entre cadenas de proteínas no idénticas, entonces se forma un heterooligómero . Los heterooligómeros difieren en su estabilidad y la mayoría de los complejos homooligoméricos se caracterizan por su simetría y estabilidad. El desmontaje de homooligómeros a menudo requiere desnaturalización [4] . Algunas enzimas , proteínas de transporte, factores de transcripción realizan su función como homooligómeros. Las interacciones entre diferentes proteínas juegan un papel importante en la señalización celular.

Interacciones requeridas y opcionales

Para separar los IBP en obligatorios y opcionales, se necesita información sobre la estabilidad de las proteínas (monómeros) involucradas en la interacción en estado libre y como parte del complejo proteico. Si los monómeros son estables in vivo solo como parte de un complejo, entonces la interacción entre ellos es obligatoria . Como resultado de interacciones obligatorias, se forman complejos obligatorios u obligados. Si las proteínas pueden existir de forma independiente, entonces participan en PPI opcionales . La mayoría de las máquinas macromoleculares en la célula son ejemplos de interacciones de unión [2] . Los complejos obligatorios incluyen la catepsina D humana y el dímero del represor P22 Arc de la proteína de unión al ADN, mientras que las interacciones opcionales incluyen la interacción de RhoA con RhoGAP y la trombina con su inhibidor, la rodniina [5] .

Interacciones permanentes y temporales

BBW se puede dividir según la vida útil del complejo. Las interacciones permanentes suelen ser muy estables: cuando las proteínas interactúan, forman un complejo permanente. A menudo están presentes en homooligómeros (p. ej., citocromo c ) y en algunos heterooligómeros (p. ej., subunidades de ATPasa). Las interacciones temporales se forman y destruyen constantemente. Pueden ocurrir durante la interacción de la hormona con el receptor, la transmisión de una señal celular. Este tipo de interacción está muy extendido en las vías de señalización y regulación [2] .

Interacciones covalentes y no covalentes

Los enlaces covalentes  son los más fuertes y se forman en el caso del intercambio de electrones (por ejemplo, enlaces disulfuro). Aunque estos enlaces son raros en las interacciones proteína-proteína, son críticos en algunas modificaciones postraduccionales (p. ej., ubicuación y unión de proteínas SUMO). Los enlaces no covalentes generalmente se forman en interacciones temporales debido a combinaciones de enlaces débiles: hidrógeno , iónico, van der Waals o hidrofóbico [6] .

Transición del estado no estructurado al estructurado

Por otra parte, es posible destacar los IBP, que están formados por proteínas parcialmente desestructuradas . En tales proteínas, hay regiones cuya secuencia de aminoácidos no permite la formación de una estructura terciaria estable. Estas proteínas pueden interactuar con otras, eligiendo la conformación adecuada para formar un vínculo con una pareja [2] .

Estructura tridimensional de los complejos proteicos

Las estructuras moleculares de muchos complejos de proteínas se han resuelto mediante análisis de difracción de rayos X [7] [8] . La primera estructura de este tipo fue la mioglobina de cachalote [9] . Más tarde, la RMN también se usó para determinar la estructura tridimensional de los complejos de proteínas . Así, por ejemplo, uno de los primeros se obtuvo la estructura de los dominios asociados a la calmodulina que interactúan con la calmodulina [8] [10] . Este método es muy adecuado para la determinación de interacciones proteína-proteína débiles [11] .

Dominios

Gracias al desarrollo de métodos para resolver la estructura tridimensional de las proteínas, fue posible aislar los dominios estructurales que intervienen en la formación de los PPI. Estos, por ejemplo, son:

• proteínas fosforiladas que se unen al dominio SH2 ;
• dominio SH3 específico para secuencias ricas en prolina ;
• dominio PTB que interactúa con secuencias que contienen un grupo fosfotirosina;
• un dominio LIM que contiene un motivo de dedo de zinc rico en cisteína y capaz de unirse al dominio PDZ y otros similares;
• dominio SAM que se une a proteínas que no contienen este dominio;
• un dominio PDZ que reconoce el motivo S/TXV en el extremo C-terminal de la proteína, así como dominios LIM o similares;
• Dominio FERM capaz de unirse a PI(4,5)P 2 (fosfoinositol-4,5-bisfosfato) [12] .

Efectos biológicos de las interacciones proteína-proteína

Las interacciones proteína-proteína juegan un papel importante en muchos procesos biológicos. La función y actividad de la proteína en la mayoría de los casos cambia cuando se une a proteínas asociadas. Pueden tener un efecto significativo sobre los parámetros cinéticos de la enzima debido al efecto alostérico, conducir a su inactivación (por ejemplo, cuando la enzima se une a un inhibidor) o a un cambio en la especificidad de la enzima a su sustrato [13]. ] .

Además, la interacción de proteínas entre sí puede conducir a la formación de un nuevo sitio de unión para el sustrato en la superficie de interacción de dos moléculas. Debido a la interacción de dos o más enzimas entre sí, se hace posible el túnel de sustrato , lo que aumenta la eficiencia de las reacciones enzimáticas debido a la estabilización de los intermedios y al aumento de su concentración local [13] .

Métodos para estudiar las interacciones proteína-proteína

Hay muchos métodos para estudiar las interacciones proteína-proteína [13] . Algunos de ellos permiten determinar experimentalmente proteínas asociadas a la proteína en estudio, mientras que otros solo verifican la posible interacción de dos proteínas. Para confirmar la asociación de dos proteínas, se utilizan complementación fluorescente bimolecular (BiFC), métodos FRET, Far-Western, sistema de dos híbridos de levadura. Para resolver el problema de la detección de proteínas asociadas, se utiliza la coinmunoprecipitación seguida de cromatografía de afinidad y espectrometría de masas, el sistema AviTag con ligasa BirA promiscua. El principal problema en la aplicación de estos métodos es la posible inespecificidad de la proteína, que se definió como parte del complejo proteico.

Análisis de dos híbridos de levadura

La levadura de dos híbridos permite la detección in vivo de PPI emparejados (método binario), así como interacciones pegajosas no específicas [14] .

Las células de levadura se transfectan con dos plásmidos: un cebo  , una proteína de interés con un dominio de unión al ADN adjunto de un factor de transcripción de levadura, como Gal4, y una cosecha ,  una biblioteca de ADNc (cDNA) de fragmentos unidos al dominio activador de un factor de transcripción. Si la presa y el cebo interactúan, los dos dominios del factor de transcripción se unen y se vuelven funcionales. Por lo tanto, la presencia de los resultados de la producción de genes informadores se puede utilizar para juzgar la presencia de interacción entre proteínas [6] [15] .

A pesar de toda la utilidad, el sistema de dos híbridos de levadura tiene una serie de limitaciones: especificidad relativamente baja; el uso de la levadura como principal organismo huésped, lo que puede generar problemas en el estudio de otros sistemas biológicos; un número relativamente bajo de PPI detectados, ya que algunas proteínas unidas débilmente se pierden durante el aislamiento [16] (por ejemplo, las proteínas de membrana se detectan mal [17] [18] ). Las limitaciones se superan mediante el uso de diversas variantes del sistema de dos híbridos, por ejemplo, dos híbridos de levadura de membrana [18] , sistemas de ubiquitina dividida [15] , que no se limitan a las interacciones solo dentro del núcleo; y sistemas bacterianos de dos híbridos (usando bacterias, respectivamente) [19] .

Cromatografía de afinidad seguida de espectrometría de masas

La cromatografía de afinidad seguida de espectrometría de masas permite detectar interacciones estables en su mayoría, lo que refleja mejor los PPI funcionales que existen en una célula viva ( in vivo ) [14] [15] . Cuando se utiliza este método, primero se aísla la proteína marcada, que se expresa en la célula, generalmente en concentraciones in vivo , y las proteínas que interactúan con ella ( cromatografía de afinidad ). Uno de los métodos más ventajosos y ampliamente utilizados para aislar proteínas en el caso de una fuerte contaminación de fondo es el método de cromatografía de afinidad en tándem . Los PPI se pueden analizar cualitativa y cuantitativamente mediante varios métodos de espectrometría de masas: fusión química, fusión biológica o metabólica (SILAC) o métodos sin etiquetas [4] .

Métodos computacionales para predecir el BBW

Dado que todavía no hay datos completos sobre el interactoma y no se han encontrado todos los PPI, se utilizan varios métodos computacionales en la reconstrucción de señalización o mapas metabólicos de interacciones. Le permiten llenar los vacíos al predecir la presencia de ciertas interacciones entre los nodos de la red. Con la ayuda de métodos computacionales, es posible predecir no solo la posibilidad de WBV, sino también su fuerza [2] .

Los siguientes son varios enfoques computacionales para predecir el WBV:

• Búsqueda de eventos de fusión de genes o dominios de proteínas : Las fusiones de genes , que a menudo también significa fusión de dominios, se pueden utilizar para buscar una relación funcional entre proteínas. Esto utiliza la suposición de que la fusión de estos genes durante la evolución fue promovida por la selección [20] .
• Genómica comparativa y métodos de agrupamiento de genes : a menudo, los genes que codifican proteínas con una función similar o proteínas que interactúan están en el mismo operón (en el caso de las bacterias) o están co-regulados (corregulación) (en el caso de los eucariotas). Dichos genes suelen estar muy cerca del genoma. Los métodos de agrupación de genes estiman la probabilidad de coexistencia de ortólogos de proteínas que codifican genes del mismo grupo. Estos enfoques ayudan a revelar la interacción funcional entre las proteínas en lugar de su contacto físico [2] .
• Métodos basados ​​en perfiles filogenéticos : en dichos métodos, se supone que si las proteínas no homólogas están relacionadas funcionalmente, existe la posibilidad de que puedan entrar en el PPI y coevolucionar. Para encontrar una relación funcional entre proteínas, se utiliza el agrupamiento por perfiles filogenéticos de estas proteínas, o se estima la probabilidad de co-ocurrencia de proteínas en diferentes proteomas [2] . La idea de que las proteínas que interactúan a menudo tienen árboles filogenéticos topológicamente similares se utiliza en el método del árbol espejo [21] .
• Métodos de predicción basados ​​en la homología : este enfoque asume que las proteínas bajo estudio interactuarán entre sí si se sabe que sus homólogos interactúan. Estos pares de proteínas de diferentes organismos, que han conservado la capacidad de interactuar entre sí durante la evolución, se denominan interólogos . Ejemplos de servicios que utilizan este método son PPISearch y BIPS [2] .
• Predicción basada en datos de coexpresión de genes : si las proteínas estudiadas codifican genes con patrones de expresión similares ( perfil y nivel de expresión similares ) en diferentes intervalos de tiempo, entonces se puede suponer que estas proteínas están relacionadas funcionalmente y, posiblemente, de alguna manera interactúan entre sí. otro [ 22] .
• Métodos basados ​​en topología de red : las redes BWV se pueden representar como un gráfico donde los nodos son proteínas y cada borde representa una interacción entre proteínas. Con la ayuda de una interpretación matemática de la red PPI (por ejemplo, en forma de matriz de adyacencia ), se puede determinar cómo se relacionan funcionalmente las proteínas entre sí, así como predecir nuevos PPI. Si dos proteínas tienen muchos socios comunes en la red, lo más probable es que participen en el mismo proceso biológico y puedan potencialmente interactuar entre sí [2] .
• Enfoque de dos híbridos in-silico : la suposición principal de este método es que las proteínas que interactúan coevolucionan para mantener la funcionalidad. Este método analiza múltiples alineaciones de una familia de proteínas y busca mutaciones correlacionadas para predecir PPI y buscar bases dentro del sitio de unión [23] .
• Predicción PPI basada en la estructura : este enfoque permite no solo averiguar si las proteínas pueden interactuar, sino también caracterizar esta interacción (por ejemplo, sus características físicas o los aminoácidos que forman la superficie de interacción de dos proteínas). Uno de los métodos que utiliza la estructura tridimensional de las proteínas es el acoplamiento . Esto también incluye métodos que asumen el conservadurismo evolutivo de las bases que componen la superficie de interacción. Por lo tanto, sobre la base de estructuras ya conocidas, es posible predecir cómo se verá el complejo multimolecular de las proteínas estudiadas [2] .
• Métodos basados ​​en aprendizaje automático o minería de texto : basado en aprendizaje automático, se ha desarrollado un método para predecir el PPI que utiliza solo las secuencias de las proteínas estudiadas [24] . Esto permite analizar, aunque con menor precisión, un mayor número de posibles interacciones, ya que solo se utilizan secuencias de aminoácidos para el trabajo. La minería de texto busca vínculos entre proteínas considerando su mención mutua en oraciones o párrafos de diferentes bloques de texto [25] .

Bases de las interacciones proteína-proteína

Las búsquedas de GPI a gran escala revelaron cientos de miles de interacciones, cuya información se recopiló en bases de datos biológicas especializadas (DB). Estas bases de datos se actualizan constantemente para brindar una experiencia interactiva completa . La primera base de datos de este tipo fue Interacting Protein Database (DIP) [26] . Desde sus inicios, el número de bases de datos públicas ha seguido creciendo. Estas bases de datos se pueden dividir en tres clases: primaria, meta-DB y base de datos de predicción [1] .

• Las bases de datos primarias recopilan información sobre BPI publicados cuya existencia ha sido probada en experimentos a pequeña o gran escala. Por ejemplo, estos incluyen DIP , Base de datos de red de interacción biomolecular (BIND), Repositorio general biológico para conjuntos de datos de interacción (BioGRID), Base de datos de referencia de proteínas humanas (HPRD), Base de datos de interacción molecular IntAct, Base de datos de interacciones moleculares (MINT), Recurso de interacción de proteínas MIPS en Levadura (MIPS-MPact) y MIPS Mammalian Protein-Protein Interaction Database (MIPS-MPPI) [1] .
• Las metabases de datos suelen ser el resultado de la combinación de datos de bases de datos primarias, pero también pueden complementarse posteriormente con información original. Ejemplos: Agile Protein Interaction DataAnalyzer (APID), la base de datos de interacción de proteínas microbianas (MPID8) y la plataforma de análisis de redes de interacción de proteínas (PINA) [1] .
• Las bases de datos de los WBV predichos se llenan con los resultados obtenidos usando varias técnicas. Ejemplos: Michigan Molecular Interactions (MiMI), base de datos de predicción de interacción proteína-proteína humana (PIP), base de datos de interacción humana prevista en línea (OPHID), interacciones proteína-proteína conocidas y previstas (STRING) e interactoma humano unificado (UniHI) [1 ] .

Redes de interacciones proteína-proteína

La información contenida en las bases de datos de BPI permite construir redes de interacciones de proteínas. Es bastante posible describir la red BPV para una proteína específica, por ejemplo, usando texto. Pero la tarea de crear un diagrama de todos los PPI intracelulares posibles es verdaderamente compleja y difícil de representar. Un ejemplo de un mapa de interacción molecular hecho a mano es el mapa de control del ciclo celular creado por Kurt Kohn en 1999 [27] . Basado en el mapa de Kohn, Schwikowski y otros publicaron un mapa BSP de levadura en 2000 que agrupaba 1548 proteínas que interactuaban que habían sido identificadas por análisis de dos híbridos. Al visualizar, para la ubicación inicial de los vértices, se usó el método de imagen gráfica en capas, y luego se mejoró la imagen resultante usando un algoritmo basado en fuerza [28] [29] .

Para simplificar la compleja tarea de visualización, se han desarrollado diversas herramientas bioinformáticas que también permiten combinar la información del PPI con otro tipo de datos. Por ejemplo, el paquete de código abierto Cytoscape es ampliamente utilizado, con muchos complementos disponibles [1] [30] . Para la visualización y análisis de redes muy grandes, el paquete Pajek [31] es adecuado .

El importante papel del PPI en los procesos fisiológicos y patológicos es una buena motivación para expandir el interactoma. Los ejemplos de interactomas ya publicados incluyen el interactoma DREAM [32] específico de la tiroides y el interactoma PP1α en el cerebro humano [33] .

Notas

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