| imatinib | |
|---|---|
| Compuesto químico | |
| Fórmula bruta | C 29 H 31 N 7 O |
| CAS | 152459-95-5 |
| PubChem | 5291 |
| banco de drogas | 00619 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| ATX | L01XE01 |
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El imatinib es un fármaco citostático antileucémico [1] , uno de los representantes de una nueva clase de citostáticos dirigidos que actúan selectivamente sobre las células que tienen ciertos defectos genéticos característicos de los tumores. Producido bajo los nombres comerciales: Gleevec ( Canadá , Sudáfrica y EE . UU .), Glivec ( Australia , Europa y América Latina ), se presenta bajo el nombre STI-571, que se le asignó al fármaco durante las pruebas.
También se usa con fines medicinales en forma de mesilato de imatinib, 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]fenilo ] metanosulfonato de benzamida, peso molecular 589,7. El nombre según la DCI (denominación común internacional) es mesilato de imatinib. Hay 14 modificaciones cristalinas conocidas del mesilato de imatinib [2] .
Inhibidor de la proteína tirosina cinasa . Imatinib inhibe eficazmente la tirosina quinasa híbrida BCR-ABL , cuyo gen se encuentra en el “ cromosoma Filadelfia ” (Ph), resultante de la translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 , in vitro e in vivo .
Imatinib inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares BCR-ABL positivas . Archivado el 2 de marzo de 2021 en Wayback Machine , así como células leucémicas en leucemia mieloide crónica Ph-positiva y leucemia linfoblástica aguda .
En estudios de transformación de colonias realizados en sangre periférica y muestras de médula ósea de pacientes con leucemia mieloide crónica, se ha demostrado que imatinib inhibe selectivamente el crecimiento de colonias positivas para BCR-ABL.
En estudios realizados in vivo en modelos animales utilizando células tumorales positivas para BCR-ABL, se demostró que el fármaco tiene actividad antitumoral cuando se utiliza solo.
Además, imatinib es un potente inhibidor de la actividad de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) y del factor de células madre (SCF) e inhibe las respuestas celulares mediadas por estos factores.
In vitro , el imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis de las células tumorales gastrointestinales con mutaciones en el kit.
La farmacocinética de una dosis única de Glivec se ha estudiado en el rango de dosis de 25 a 1000 mg. Los perfiles farmacocinéticos se estudiaron el 1.° día de uso, así como el 7.° o 28.° día, es decir, en el momento en que se alcanzó la concentración plasmática de equilibrio.
Después de la administración oral, la biodisponibilidad del fármaco promedia el 98%. El coeficiente de variación para AUC es 40-60%. Cuando se toma el medicamento con una comida rica en grasas, en comparación con el ayuno, hay una ligera disminución en el grado de absorción (disminución de la Cmax en un 11 %, AUC - en un 7,4 %) y una disminución en la velocidad de absorción (aumento de la Tmax por 1,5 horas).
Según los datos in vitro , a concentraciones clínicamente significativas de imatinib, su unión a las proteínas plasmáticas es de alrededor del 95 % (principalmente con la albúmina y la alfa-glucoproteína ácida y, en menor medida, con las lipoproteínas).
El principal metabolito de imatinib que circula en el torrente sanguíneo es el derivado de piperazina N-desmetilado, que in vitro tiene una actividad farmacológica similar a la del principio activo inalterado. El valor de AUC para el metabolito es el 16 % del AUC de imatinib.
Después de la administración oral de imatinib marcado con 14C, el 68 % de la dosis administrada se excretó en las heces durante 7 días y el 13 % de la dosis se excretó en la orina. Aproximadamente el 25% de la dosis se excreta sin cambios (20% en heces y 5% en orina). El resto de imatinib se excreta como metabolitos.
La T½ de imatinib en voluntarios sanos fue de aproximadamente 18 horas En el rango de dosis de 25 a 1000 mg, se observó una dependencia lineal directa del valor AUC de la dosis. Al usar dosis repetidas administradas 1 vez al día, la farmacocinética de imatinib no cambió. El valorCsssuperó el valor del original entre 1,5 y 2,5 veces.
En el grupo de personas mayores de 65 años se encontró un aumento de Vd del 12%, lo que parece ser clínicamente insignificante. Se ha observado un efecto del peso corporal sobre el aclaramiento de imatinib. Así, para pacientes con un peso corporal de 50 kg, el aclaramiento medio de imatinib es de 8,5 l/h, y para pacientes con un peso corporal de 100 kg - 11,8 l/h. Sin embargo, estas diferencias no parecen ser tan significativas como para requerir un cambio en la dosis del fármaco en función del peso corporal del paciente. La farmacocinética de imatinib es independiente del género.
En niños, al igual que en adultos, imatinib se absorbe rápidamente después de la administración oral. El AUC en el rango de dosis de 260 y 340 mg/m² es similar al de los adultos en el rango de dosis de 400 mg y 600 mg, respectivamente. La comparación de los valores de AUC(0-24) en los días 1 y 8 para una dosis de 340 mg/m² muestra una acumulación del fármaco de 1,7 veces después de la administración repetida. Los riñones no son el principal órgano excretor de imatinib y sus metabolitos. Las concentraciones séricas de imatinib pueden aumentar con la función hepática alterada.
Leucemia mieloide crónica en la fase de aceleración, crisis blástica y también en la fase crónica; terapia de primera línea o fracaso de la terapia previa con interferón. Tratamiento de tumores estromales malignos del tracto gastrointestinal (GIST) irresecables y/o metastásicos (en pacientes adultos). Leucemia linfoblástica aguda.
En la leucemia mieloide crónica (LMC), la dosis recomendada de Glivec depende de la fase de la enfermedad. En la fase crónica, la dosis es de 400 mg/día; en la fase de aceleración y con una crisis blástica - 600 mg / día. El medicamento debe tomarse 1 vez al día durante las comidas con un vaso lleno de agua. Para pacientes que no pueden tragar la cápsula entera (por ejemplo, niños), el contenido de la cápsula se puede disolver en un vaso de agua o jugo de manzana.
Se recomienda precaución al manipular el contenido de la cápsula para evitar el contacto con las membranas mucosas de los ojos o la inhalación accidental (para mujeres en edad fértil). Después de abrir la cápsula, lávese las manos inmediatamente.
El tratamiento con el medicamento se lleva a cabo mientras persista el efecto.
En ausencia de eventos adversos severos y neutropenia o trombocitopenia severa no asociada con la enfermedad subyacente, es posible aumentar la dosis de Glivec en los siguientes casos:
En pacientes con la fase crónica de la enfermedad, la dosis de Glivec puede incrementarse a 600 mg/día. En pacientes en fase de aceleración o con crisis blástica se puede aumentar la dosis a 800 mg/día (en 2 tomas de 400 mg).
Durante la terapia con Gleevec, a veces se requiere un ajuste de la dosis dependiendo de la dinámica de los niveles de neutrófilos y plaquetas en la sangre.
Si se presenta neutropenia y trombocitopenia, se requiere una suspensión temporal del fármaco o una reducción de su dosis, dependiendo de la gravedad de estos eventos adversos.
En la fase crónica de leucemia mielógena crónica y tumores estromales del tracto gastrointestinal (dosis inicial de Glivec 400 mg), en caso de una disminución del número de neutrófilos inferior a 1,0⋅10 9 /l y/o del número de plaquetas inferior de 50⋅10 9 /l, se recomienda suspender Glivec hasta que el número de neutrófilos no sea >=1,5⋅10 9 /l y plaquetas >=75⋅10 9 /l; luego reanudar el tratamiento con Gleevec a la dosis de 400 mg. En caso de disminución repetida en el número de neutrófilos a menos de 1,0⋅10 9 /l y/o el número de plaquetas a menos de 50⋅10 9 /l, suspenda Glivec hasta que el número de neutrófilos sea >=1,5⋅10 9 /l y plaquetas >=75⋅ 10 9 /l; luego reanudar el tratamiento con Gleevec a la dosis de 300 mg.
En la fase de aceleración y crisis blástica (dosis inicial de 600 mg), en caso de descenso del número de neutrófilos inferior a 0,5⋅10 9 /l y/o del número de plaquetas inferior a 10⋅10 9 /l , que ocurrió después de al menos un mes de terapia con Gleevec, se recomienda verificar si la citopenia se debe a leucemia (aspiración o biopsia de médula ósea). Si la citopenia no está asociada con la leucemia, reduzca la dosis de Gleevec a 400 mg. Si la citopenia persiste durante 2 semanas, reduzca la dosis a 300 mg. Si la citopenia persiste durante 4 semanas y no se confirma su asociación con la leucemia, suspender Gleevec hasta que el número de neutrófilos sea >=1⋅10 9 /l y plaquetas >=20⋅10 9 /l; luego reanudar el tratamiento con Gleevec a la dosis de 300 mg.
El cálculo del régimen de dosificación en niños se basa en el área de superficie corporal (mg/m²). Se recomiendan dosis de 260 mg/m² y 340 mg/m² por día en niños con leucemia mielógena crónica y fase acelerada, respectivamente. La dosis diaria total en niños no debe exceder la dosis equivalente en adultos de 400 mg y 600 mg, respectivamente. El medicamento se usa 1 vez al día o 2 veces, por la mañana y por la noche, 2 dosis iguales. No hay datos sobre el uso del medicamento en niños menores de 3 años.
En la etapa avanzada de la leucemia mielógena crónica o tumores del estroma del tracto gastrointestinal, los pacientes pueden tener múltiples trastornos concomitantes que dificultan la evaluación de los efectos secundarios debido a una serie de síntomas asociados con enfermedades concomitantes, su progresión y la toma de diversos medicamentos.
En pacientes con leucemia mieloide crónica con administración oral diaria a largo plazo, Glivec fue generalmente bien tolerado. La mayoría de los pacientes experimentaron efectos secundarios leves o moderados en algún momento de su tratamiento; en los estudios clínicos, la retirada del fármaco debido a los efectos secundarios se observó en el 1 % de los pacientes con la fase crónica de la enfermedad, en el 2 % de los pacientes en la fase de aceleración y en el 5 % de los pacientes con crisis blástica. En pacientes con tumores estromales del tracto gastrointestinal, se requirió la suspensión debido a efectos secundarios en el 3% de los casos.
Los efectos secundarios son similares para ambas nosologías con 2 excepciones. En pacientes con tumores estromales del tracto gastrointestinal, la mielosupresión fue menos común y solo en este grupo se observó sangrado intratumoral.
Los efectos secundarios más comunes asociados con la toma del medicamento fueron náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia y calambres musculares, que se controlaron fácilmente. En todos los estudios, a menudo se observó edema periférico, principalmente en la región periorbitaria y las extremidades inferiores. Sin embargo, rara vez tuvieron un carácter pronunciado y respondieron bien a la terapia con diuréticos, y en algunos pacientes desaparecieron después de una reducción de la dosis de Glivec. Los efectos secundarios combinados, como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y rápido aumento de peso con o sin edema periférico, generalmente se pueden clasificar como "retención de líquidos". Para eliminar los efectos secundarios anteriores, la terapia con Glivec generalmente se detiene por un tiempo, se usan diuréticos. Sin embargo, en algunos casos, estos fenómenos pueden alcanzar un grado de gravedad e incluso peligro para la vida; por ejemplo, se registró una muerte en un paciente con una crisis blástica y un complejo de trastornos clínicos como derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal.
Los efectos secundarios registrados con más frecuencia que las observaciones individuales se enumeran a continuación por órganos y sistemas, lo que indica la frecuencia de su aparición.
Definición de frecuencia: muy a menudo (> 1/10), a menudo (de 1/100 a 1/10), a veces (de 1/1000 a 1/100), rara vez (<= 1/1000). Enfermedades infecciosas: a veces - sepsis, neumonía, herpes simple, herpes zoster, infecciones del tracto respiratorio superior, gastroenteritis.
Del sistema hematopoyético: muy a menudo - neutropenia, trombocitopenia, anemia; a menudo - neutropenia febril; a veces - pancitopenia, opresión de la hematopoyesis de la médula ósea.
Del lado del metabolismo: a menudo - anorexia; raramente - deshidratación, hiperuricemia, hipopotasemia, hiperpotasemia, hiponatremia, aumento del apetito, disminución del apetito, aumento de la concentración de ácido úrico en la sangre (gota), hipofosfatemia; raramente - hiperpotasemia, hiponatremia.
Del lado del sistema nervioso central, sistema nervioso periférico, esfera mental: muy a menudo - dolor de cabeza; a menudo - mareos, alteración del gusto, parestesia, insomnio; a veces: accidente cerebrovascular hemorrágico, desmayo, neuropatía periférica, hipoestesia, somnolencia, migraña, depresión, deterioro de la memoria, ansiedad, disminución de la libido; Raramente: confusión, edema cerebral, aumento de la presión intracraneal, convulsiones.
Por parte del órgano de la visión: a menudo - conjuntivitis, aumento de lagrimeo, visión borrosa; a veces - irritación ocular, hemorragia en la conjuntiva, sequedad de la conjuntiva, hinchazón de los párpados; raramente - edema macular, edema papilar, hemorragias retinianas, hemorragias vítreas, glaucoma.
Trastornos auditivos y vestibulares: a veces - mareos, tinnitus.
Del lado del sistema cardiovascular: a veces: insuficiencia cardíaca, edema pulmonar, taquicardia, hematomas, hipertensión arterial, hipotensión arterial, sofocos, extremidades frías; raramente - hidropericarditis, pericarditis, trombosis / embolia.
Del sistema respiratorio: a menudo - disnea; a veces - derrame pleural, dolor en la faringe o laringe, tos; raramente - fibrosis pulmonar, neumonía intersticial.
Del sistema digestivo : muy a menudo - náuseas , vómitos , diarrea, dispepsia , dolor abdominal ; a menudo: hinchazón, flatulencia, estreñimiento, esofagitis por reflujo , ulceración oral, aumento de las enzimas hepáticas; a veces - hiperbilirrubinemia, ictericia, hepatitis; raramente - sangrado gastrointestinal, melena, ascitis, úlcera de estómago , gastritis , reflujo gastroesofágico , sequedad de boca, insuficiencia hepática, colitis, obstrucción intestinal, pancreatitis .
Reacciones dermatológicas: muy a menudo - edema periorbitario, dermatitis, eczema, erupción cutánea; a menudo: hinchazón de la cara, hinchazón de los párpados, picazón, eritema, piel seca, alopecia, sudores nocturnos; a veces - petequias, aumento de la sudoración, urticaria, daño en las uñas, reacciones de fotosensibilidad, púrpura, hipotricosis, queilitis, hiperpigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel, psoriasis, dermatitis exfoliativa, erupción ampollar; raramente - angioedema, erupción vesicular, síndrome de Stevens-Johnson.
Del sistema musculoesquelético: muy a menudo - espasmos musculares y convulsiones, dolor musculoesquelético y artralgia; a menudo - hinchazón de las articulaciones; a veces - ciática, rigidez de músculos y articulaciones.
Del sistema urinario: a veces - insuficiencia renal, dolor renal, micción frecuente, hematuria. Por parte del sistema reproductivo: a veces - ginecomastia, agrandamiento de las glándulas mamarias, hinchazón del escroto, dolor en los pezones, disminución de la potencia.
Por parte del cuerpo en su conjunto: muy a menudo: retención de líquidos, edema; a menudo - fiebre, debilidad, escalofríos; a veces - malestar severo, hemorragias; raramente - anasarca, hemorragias en el tumor, necrosis tumoral. Otros: a menudo - aumento de peso, hemorragias nasales; a veces, un aumento de la fosfatasa alcalina, creatinina, CPK, LDH, pérdida de peso.
Por parte de los parámetros hematológicos: citopenias, neutropenia y trombocitopenia, en particular, se observaron constantemente en todos los estudios con mayor frecuencia cuando se prescribía el fármaco en dosis altas (>=750 mg) (estudio fase I). El desarrollo de citopenias también dependió claramente de la fase de la enfermedad; la frecuencia de neutropenia grados 3 y 4 (recuento de neutrófilos <1,0⋅10 9 /l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas <50⋅10 9 /l) fue 2-3 veces mayor en crisis blástica y en fase de aceleración (58-62). % y 42-58 % para neutropenia y trombocitopenia, respectivamente) en comparación con LMC en fase crónica (33 % para neutropenia y 17 % para trombocitopenia). En la LMC en fase crónica, se observaron neutropenia de grado 4 (recuento de neutrófilos <0,5⋅10 9 /l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas <10⋅10 9 /l) en el 8 % y menos del 1 % de los pacientes, respectivamente. La duración media de los episodios de neutropenia y trombocitopenia osciló típicamente de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos eventos generalmente se manejaron mediante la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con Gleevec; en casos raros fue necesario cancelar el tratamiento.
En pacientes con tumores del estroma del tracto gastrointestinal, se observó anemia en estadio 3 y 4 en el 3,4 % y el 7,0 % de los casos, respectivamente, lo que puede estar asociado con hemorragias intratumorales. Se observó neutropenia de grado 3 y 4 en el 4,1 % y el 3,4 % de los pacientes, respectivamente; trombocitopenia de tercer grado: en el 0,7% de los pacientes. Ninguno de los pacientes presentó trombocitopenia grado 4. La disminución del número de leucocitos y neutrófilos se observó principalmente en las primeras 6 semanas de tratamiento, manteniéndose relativamente estable a partir de entonces.
Por parte de los parámetros bioquímicos: un aumento pronunciado en el nivel de transaminasas o bilirrubina ocurrió con poca frecuencia (<3% de los pacientes) y generalmente fue controlado por una disminución en la dosis del fármaco o una interrupción temporal del tratamiento (la duración promedio de tales episodios fue de aproximadamente 1 semana). Debido a cambios en los parámetros hepáticos, el tratamiento tuvo que ser cancelado en menos del 0,5% de los pacientes. Hay informes separados del desarrollo de hepatitis citolítica o colestásica e insuficiencia hepática, que en algunos casos conduce a la muerte.
Hipersensibilidad a imatinib y otros componentes de la droga.
Actualmente no hay datos sobre el uso de imatinib en mujeres embarazadas. Gleevec no debe usarse durante el embarazo a menos que sea absolutamente necesario, pero en estos casos se debe advertir a la paciente del riesgo potencial para el feto.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Glivec. En estudios experimentales se han identificado efectos tóxicos sobre la función reproductiva, pero aún se desconoce el riesgo potencial para el feto.
Los estudios han demostrado que el imatinib inalterado y/o sus metabolitos se excretan en la leche en cantidades significativas. [3]
Gleevec solo puede ser recetado por médicos que tengan experiencia en el tratamiento de pacientes con leucemia mielógena crónica. Para reducir el riesgo de eventos adversos del tracto gastrointestinal, el medicamento se toma durante las comidas con una cantidad significativa de agua.
Se debe tener precaución al prescribir Glivec a pacientes con insuficiencia hepática, ya que puede aumentar la gravedad de su acción. Debido a que aún no se han realizado estudios clínicos sobre el uso de Glivec en pacientes con insuficiencia hepática, actualmente no es posible formular recomendaciones específicas sobre el régimen de dosificación.
Los riñones no juegan un papel importante en la eliminación de imatinib y sus metabolitos. Sin embargo, dado que no se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal, actualmente no es posible hacer recomendaciones específicas sobre el régimen de dosificación de Gleevec en pacientes con insuficiencia renal.
Debido al hecho de que con el uso de Glivec en el 1-2% de los casos hubo una retención de líquidos pronunciada (derrame pleural, edema periférico, edema pulmonar, ascitis), se recomienda pesar a los pacientes regularmente. En el caso de un aumento rápido e inesperado del peso corporal, se debe examinar al paciente y, si es necesario, se debe prescribir la terapia de apoyo y los cuidados apropiados.
En estudios clínicos, el 5,4 % de los pacientes con GIST tuvieron hemorragias del tracto gastrointestinal y el 2,7 % de los pacientes, hemorragias en el sitio de las metástasis tumorales. Se observaron hemorragias tumorales tanto intraabdominales como intrahepáticas, dependiendo de la ubicación anatómica del tumor. Quizás la causa del sangrado del tracto gastrointestinal fue la localización del tumor.
Según un análisis retrospectivo de 125 embarazos con resultados conocidos en pacientes con LMC tratadas con imatinib, se observó lo siguiente: desarrollo de anomalías fetales intrauterinas en 12 (9,6 %) casos, abortos espontáneos en 18 (14,4 %) casos, terminación artificial de embarazo en 35 (28%) pacientes (3 de 35 casos también fueron diagnosticados con anomalías intrauterinas del desarrollo fetal); 63 (50%) de 125 mujeres dieron a luz niños sanos [6. Pye S., Cortés J., Ault P. et al. Los efectos del imatinib en el resultado del embarazo. Sangre, 15 de junio de 2008, vol. 111, núm. 12, págs. 5505-5508]. La mayoría de estas pacientes recibieron imatinib durante el primer trimestre del embarazo, es decir, en el período anterior a la formación de la placenta. Este hecho es importante para comprender el posible efecto de imatinib en la formación de anomalías del desarrollo intrauterino, ya que en otro estudio [Russell MA, Carpenter MW, Akhtar MS et al. Concentraciones de mesilato y metabolitos de imatinib en sangre materna, cordón umbilical, placenta y leche materna. JPerinatol 2007; 27:241-243.] se dan datos sobre la concentración de imatinib y su metabolito activo CGP74588 en la placenta, sangre de cordón fetal y leche materna de madres y se afirma que ambas sustancias no penetran la barrera placentaria. Por lo tanto, el más vulnerable en términos del efecto de la droga sobre el feto es el primer trimestre del embarazo, antes de la formación de la placenta. Imatinib y CGP74588 se encontraron en la leche materna en concentraciones de 596 y 1513 ng/mL, respectivamente, lo que llevó a la conclusión de que no se recomienda amamantar mientras se toma imatinib.
Durante la terapia con Gleevec, se debe realizar sistemáticamente un análisis clínico completo de sangre periférica. Al usar el medicamento en pacientes con leucemia mieloide crónica, se observaron neutropenia y trombocitopenia, pero su aparición depende de la fase de la enfermedad. En la crisis blástica y en la fase de aceleración, estos eventos adversos son más comunes que en la fase crónica de la enfermedad. Si ocurren estos eventos adversos, se recomienda suspender temporalmente el medicamento o reducir la dosis, pero solo después del permiso y bajo la supervisión del hematólogo que lo atiende, ya que las interrupciones en la toma y, en particular, la reducción de la dosis del medicamento pueden conducir a la aparición de resistencia, es decir, una mayor inmunidad de las células tumorales a Glivec.
Sin embargo, en primer lugar, es necesario realizar un seguimiento genético de la eficacia de la terapia de la leucemia mieloide crónica (LMC):
• estudio citogenético de las células de la médula ósea - búsqueda y determinación del porcentaje de células que contienen el cromosoma Ph (un marcador de células tumorales en la LMC) - debe realizarse a los 3, 6, 12, 18 meses después del inicio de la terapia con Gleevec , el médico tratante, el hematólogo, decide la cuestión de la necesidad de un control citogenético adicional.
• estudio de genética molecular de células sanguíneas - determinación del nivel de expresión del gen BCR-ABL (un marcador molecular de células tumorales en LMC) - debe realizarse a los 3, 6 meses después del inicio de la terapia, y luego cada seis meses ( es decir, a los 12, 18, 24, 30, 36, etc. meses) a lo largo de la vida.
También se recomienda determinar el nivel de concentración de imatinib en la sangre, ya que se ha demostrado que una disminución en la concentración residual del fármaco en algunos casos explica el motivo del fracaso de la terapia con LMC.
Durante el tratamiento con Glivec, está indicada la monitorización regular de la función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina). En caso de desviaciones de estos parámetros de laboratorio de la norma, se recomienda reducir la dosis de Glivec o cancelarla temporalmente.
Actualmente, no hay datos sobre el posible efecto de Gleevec en la capacidad para conducir un automóvil y operar mecanismos. Sin embargo, dado que el uso del medicamento puede provocar el desarrollo de efectos secundarios como mareos y visión borrosa, se recomienda tener cuidado al conducir un automóvil o trabajar con mecanismos.
Hasta la fecha, no se han informado casos de sobredosis de drogas.
Es posible un aumento en la concentración de imatinib en plasma con el uso simultáneo con medicamentos que inhiben la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. En voluntarios sanos, se observó un aumento de la Cmax del 26 % y del AUC del 40 % con un solo uso simultáneo de Glivec y ketoconazol, que es un inhibidor de CYP3A4. Por el contrario, el uso simultáneo de fármacos inductores de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona) puede provocar un aumento del metabolismo de imatinib y una disminución de su concentración plasmática.
Con el uso simultáneo de imatinib y simvastatina, se observa un aumento en la Cmax y el AUC de simvastatina de 2 y 3,5 veces, respectivamente, que es una consecuencia de la inhibición de CYP3A4 por imatinib. Se recomienda precaución cuando se coadministre Gleevec con medicamentos que sean sustratos de CYP3A4 y tengan un rango de concentración terapéutico estrecho, así como con medicamentos que contengan paracetamol.
Los estudios in vitro han demostrado que Gleevec inhibe la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 en las mismas concentraciones a las que inhibe CYP3A4. En este sentido, se debe tener en cuenta la posibilidad de potenciar los efectos de fármacos que son sustratos de la isoenzima CYP2D6 cuando se utilizan junto con Glivec. Aunque no se han realizado estudios específicos, se recomienda precaución.
Imatinib fue obtenido a fines de la década de 1990 por un grupo internacional de científicos, formado por un bioquímico de Novartis (Suiza), el británico Nicholas Lydon (Nicholas B. Lydon) y dos estadounidenses, un oncólogo de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón (Oregon Health & Science University, OHSU) Brian Drucker (Brian Druker) e investigador del New York Memorial Cancer Center , fundado por A. Sloan y Charles Kettering , (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) Charles Sawyers, con la participación del físico y hematólogo italiano Carlo Gambacorti-Passerini (Carlo Gambacorti-Passerini) de la Universidad Bicocca de Milán y el británico John Goldman del London Hammersmith Hospital (Hammersmith Hospital, London, UK) [4 ] .
En [5] se proporcionan métodos para la síntesis de imatinib y mesilato de imatinib .