Aurora B quinasa

Aurora B quinasa ( ing.  Aurora B quinasa ) es una proteína que une el huso mitótico al centrómero .

Función

La segregación cromosómica durante la mitosis , así como la meiosis , está regulada por quinasas y fosfatasas . La aurora quinasa está asociada con los microtúbulos durante el movimiento y la segregación de los cromosomas . La cinasa Aurora B se localiza en los microtúbulos cerca de los cinetocoros , específicamente para los microtúbulos especializados llamados fibras K, y la cinasa Aurora A (MIM 603072) se localiza en los centrosomas (Lampson et al., 2004) [1] .

En las células cancerosas, la expresión de estas enzimas provoca una distribución desigual de la información genética, creando células aneuploides , un sello distintivo del cáncer .

Descubrimiento

En 1998, la cinasa Aurora B se descubrió en seres humanos mediante la detección mediante reacción en cadena de la polimerasa de cinasas que se sobreexpresan en el cáncer [2] . En el mismo año, se identificó la cinasa Aurora B en ratas a través de una pantalla diseñada para buscar cinasas que alteran la proliferación de S. cerevisiae cuando se sobreexpresan [3] .

Expresión y localización intracelular

La expresión y actividad de Aurora B está regulada según el ciclo celular . La expresión de Aurora B alcanza un máximo durante la transición G2-M, mientras que la mayor actividad de la proteína Aurora B se observa durante la mitosis [2] .

Aurora B es una proteína cromosómica pasajera . En particular, Aurora B se localiza en los cromosomas en la profase , en los centrómeros en la prometafase y la metafase , y en el huso mitótico central en la anafase [4] . Esta localización fue determinada por inmunofluorescencia indirecta de células de mamíferos, Caenorhabditis elegans y Drosophila melanogaster . Se ha llevado a cabo un análisis más detallado de la localización de la proteína Aurora B en células de mamífero marcando Aurora B con una proteína fluorescente verde [5] . Este análisis mostró que la asociación de Aurora B con el centrómero es dinámica (la aurora B alrededor del centrómero se intercambia constantemente con la reserva citoplásmica de Aurora B). El análisis de Aurora B etiquetada también sugiere que se asocian con los microtúbulos del huso durante la anafase de la mitosis , y esta asociación limita significativamente su motilidad. Finalmente, una parte de la Aurora B marcada se localiza en la corteza ecuatorial de las células, su transporte allí se lleva a cabo con la ayuda de microtúbulos astrales .

Reglamento Aurora B

Aurora B forma un complejo con otras tres proteínas: survivina , borealina e INCENP . Cada uno de los cuatro componentes del complejo es necesario para la correcta localización y funcionamiento de los otros tres [6] . INCENP estimula la actividad de la quinasa Aurora B. Survivin puede hacer lo mismo [7] .

La localización de Aurora B en centrómeros en prometafase y metafase en mamíferos requiere la fosforilación de histonas específicas del cinetocoro  , la variante H3 de la proteína del centrómero A (CENP-A) [8] . CENP-A se une al centrómero y es necesario para el ensamblaje del cinetocoro, la fosforilación de CENP-A cerca de la serina 7 por la quinasa Aurora A , que recluta a Aurora B para el centrómero [9] . Aurora B, por sí misma, también puede fosforilar CENP-A al mismo residuo cuando se recluta (ver más abajo).

Además, la topoisomerasa II se ha implicado en la regulación de la localización y actividad enzimática de Aurora B [10] . Este papel regulador puede estar directamente relacionado con el papel de la topoisomerasa II en la unión de las cromátidas hermanas a la anafase. En la topoisomerasa II, las células Aurora B e INCENP agotadas no se mueven hacia el huso central al final de la mitosis . En cambio, permanecen estrechamente interconectados con el centrómero sin desprendimiento de las cromátidas hermanas. Además, las células deficientes en topoisomerasa II presentan una disminución significativa en la actividad de la cinasa Aurora B. La inhibición de Aurora B debido a la pérdida de topoisomerasa II parece depender de la actividad de BubR1 (ver más abajo)

Se ha demostrado que Aurora B se une a la proteína final de unión 1 (EB1), una proteína que regula la dinámica de los microtúbulos [11] . La inmunofluorescencia indirecta mostró que Aurora B y EB1 se localizaron en la anafase en el huso central y la mitad del cuerpo durante la citocinesis . Curiosamente, la sobreexpresión de EB1 aumenta la actividad de la quinasa Aurora B, al menos en parte porque EB1 bloquea la desfosforilación/inactivación de Aurora B por la proteína fosfatasa 2A .

Papel en la biorientación cromosómica

Los estudios en varios organismos muestran que en Aurora B regula la biorientación cromosómica , lo que asegura conexiones apropiadas entre los microtúbulos del huso y los cinetocoros .

La inhibición de las funciones de Aurora B por la interferencia del ARN [12] o la microinyección de anticuerpos bloqueadores [13] altera la alineación cromosómica a lo largo del ecuador del huso mitótico. Este proceso de alineación se conoce como congreso cromosómico. La causa de este defecto es objeto de estudio en curso. La inhibición de Aurora B puede dar lugar a un aumento de las uniones sintélicas (pares de cromátidas hermanas en las que ambas hermanas del cinetocoro están unidas a microtúbulos que se originan en el mismo polo del huso) [14] . Curiosamente, la expresión de la forma negativa dominante y catalíticamente inactiva de Aurora B interrumpe la unión de los microtúbulos a los cinetocoros y evita la asociación de la dineína y la proteína centromérica E (CENP-E) con los cinetocoros .

Se han identificado numerosos objetivos cinetocóricos de la quinasa Aurora en organismos que van desde la levadura hasta los seres humanos. En particular, CENP-A es el objetivo de Aurora B [8] . La fosforilación de CENP-A en Aurora B alcanza un máximo en prometafase. De hecho, Aurora A se dirige al mismo sitio de fosforilación de CENP que Aurora B, y se cree que la fosforilación de CENP por parte de Aurora A precede a la de Aurora B. Por lo tanto, se ha propuesto un modelo en el que la fosforilación de CENP con Aurora A recluta a Aurora B en el centrómero . que mantiene la fosforilación de CENP-A en un bucle de retroalimentación positiva . Irónicamente, la mutación de esta fosforilación en CENP-A da como resultado defectos en la citocinesis .

Aurora B también interactúa con la cinesina asociada al centrómero mitótico (MCAK). Tanto Aurora B como MCAK se localizan en el centrómero interno en prometafase [15] . Se ha demostrado que Aurora B recluta MCAK en el centrómero y fosforila directamente MCAK en varios residuos [16] . La fosforilación de MCAK Aurora B limita la capacidad de MCAK para despolimerizar microtúbulos. Es importante tener en cuenta que la inhibición de MCAK por una serie de enfoques conduce a la unión incorrecta de los microtúbulos del huso a los cinetocoros [17] .

Se ha planteado la hipótesis de que la tensión generada por la unión anfitélica (biorientación; unión del cinetocoro hermano a los polos opuestos del huso) separa al cinetocoro hermano entre sí, interrumpiendo así la interacción de la Aurora B en el centrómero interno con los sitios de unión de los microtúbulos de la corona fibrosa al centrómero externo. En particular, el voltaje de generación de biorientación saca el MCAK de la zona de localización de Aurora B [16] . Por lo tanto, la mitosis procede en el contexto de la biorientación y disociación de Aurora B con sus sustratos.

Papel en la condensación y cohesión cromosómica

Aurora B es responsable de la fosforilación de histona-H3 en la serina 10 en la mitosis [18] . Esta modificación persiste desde la levadura (donde se conoce como la quinasa Ipl1) hasta los humanos. En particular, las histonas H3 fosforiladas por Aurora B no parecen ser responsables de la condensación de cromatina . Aunque Aurora B está enriquecida en centrómeros , localiza de forma difusa toda la cromatina.

En las células de Drosophila, el agotamiento de Aurora B altera la estructura cromosómica y la compactación [19] . En estas células , el complejo de condensina no se localiza correctamente en los cromosomas. De manera similar, en C. elegans, la actividad de la condensina depende de Aurora B en la metafase [20] . Sin embargo, en los extractos de células de Xenopus , la condensina se une y la condensación cromosómica es independiente de Aurora B. De manera similar, después del tratamiento de las células con un inhibidor de la enzima Aurora B (la localización de Aurora B no se ve afectada), el complejo de condensina se localiza normalmente [21] .

Aurora B se localiza en brazos pares de cromosomas homólogos en la metafase I de la meiosis de C. elegans y altera la dinámica de los microtúbulos en la mitosis [22] . La liberación de esta cohesión, que depende de Aurora B, es necesaria para la progresión a la anafase I y la segregación de cromosomas homólogos [23] . En los linfocitos B de vertebrados mitóticos , se requiere cohesina para la localización centromérica intrínseca de los socios de unión de la serie Aurora B [24] .

Papel en la citocinesis

El complejo Aurora B es esencial para la citocinesis en vertebrados, Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster y levaduras de fisión .

En varios tipos de células, la sobreexpresión de Aurora B catalíticamente inactiva impide la citocinesis [3] . Los trastornos de citocinesis también pueden surgir debido a la localización anormal de Aurora B debido a la mutación de sus socios de unión [25] .

Aurora B se dirige a una serie de proteínas que se localizan en el surco de división , incluidas las proteínas de filamento intermedio de tipo III vimentina [26] , desmina y proteína ácida fibrilar glial ( GFAP ) [27] . En general, la fosforilación desestabiliza los filamentos intermedios. Por lo tanto, se ha sugerido que la fosforilación de los filamentos intermedios en el surco de escisión desestabiliza los filamentos en preparación para la citocinesis [27] . Según esta hipótesis, la mutación de los sitios diana de Aurora B en las proteínas de filamentos intermedios da como resultado defectos del tipo de deformación de filamentos y evita el paso final de la citocinesis.

Aurora B también fosforila la cadena reguladora ligera de miosina II en el surco de escisión. La inhibición de la actividad de Aurora B impide la localización normal de la miosina II en el surco de división y altera la organización del huso en la zona media [28] .

Rol en el montaje del punto de control del huso de fisión

El ensamblaje del punto de control del huso inhibe la progresión de la mitosis de la anafase a la metafase hasta que todos los pares de cromátidas hermanas tienen una orientación dual. Las células que carecen de Aurora B no son bloqueadas en la metafase por el cromosoma, incluso cuando falta la unión de los microtúbulos [14] . Por lo tanto, la deficiencia de Aurora B da como resultado la progresión de la transición de la anafase a pesar de la presencia de cromosomas fuera de lugar.

Aurora B puede estar implicada en la localización de MAD2 y BubR1, proteínas que reconocen la inserción correcta de los microtúbulos del huso en los cromosomas. La pérdida de Aurora B reduce la concentración de Mad2 y BubR1 en los cinetocoros . En particular, Aurora B parece ser responsable de mantener la localización de Mad2 y BubR1 en cinetocoros después de su contratación inicial, que se produce independientemente de Aurora B [29] . Aurora B puede estar implicada directa o indirectamente en la hiperfosforilación de BubR1 durante la mitosis en células de tipo salvaje [30] .

Interacciones

Se ha demostrado que Aurora quinasa B interactúa con:

• BARD1 [31] ,
• BIRC5 [32] [33] ,
• CDCA8 [34] [35] y
• TACC1 [36] .

Papel en el cáncer

Los niveles anormalmente elevados de la quinasa Aurora B causan una segregación cromosómica desigual durante la división celular, lo que da como resultado células con un número anormal de cromosomas que son tanto la causa como el promotor del cáncer.

La inhibición de la cinasa Aurora B por parte de BI811283 en células cancerosas da como resultado células con números cromosómicos muy anormales (células poliploides). Paradójicamente, la inhibición de la quinasa Aurora B en realidad genera células poliploides formadas para continuar dividiéndose. Sin embargo, debido a que estas células tienen anomalías cromosómicas graves, eventualmente dejan de dividirse o conducen a la muerte celular [37] [38] .

Notas

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Enlaces

• MeSH AURKB+proteína,+humano