El reordenamiento de Neber es el reordenamiento de cetoxima O-sulfonatos bajo la acción de bases fuertes a azirinas y luego a α-aminocetonas.
El reordenamiento se descubrió en 1925 al estudiar las propiedades de las O-sulfonil- y O-acilcetoximas, y se utiliza como método para la síntesis de α-aminocetonas [1] .
Posteriormente, se demostró que los compuestos de fórmula general RR 1 CH(C=NX)R 2 que son isoelectrónicos con respecto a las O-sulfonilcetoximas , donde X es un buen grupo saliente, sufren un reordenamiento en azirinas.
En la versión clásica descrita por Neber, la oxima obtenida por reacción de hidroxilamina con una cetona se acila con un cloruro de arilsulfonilo. El O - sulfonato de cetoxima resultante se somete a la acción del etóxido de sodio en una solución de etanol, la posterior hidrólisis ácida conduce a la formación de α-aminocetona.
Neber sugirió que la desprotonación de la cetoxima O-sulfonato ocurre bajo la acción del alcoholato, después de lo cual el anillo 2H-azirina se cierra con la eliminación del anión arilsulfonato. Tras el tratamiento posterior de la mezcla de reacción con ácido acuoso, la 2H-azirina se hidroliza para formar α-aminocetona:
La formación intermedia de 2H-azirina se confirma mediante la formación de α-aminocetona dialquil acetal tras el tratamiento de la mezcla de reacción con cloruro de hidrógeno anhidro; en este caso, el anillo de azirina se abre cuando se añade un alcohol a la azirina N-protonada [2] .
El reordenamiento de Neber, debido a la disponibilidad de materiales de partida y la facilidad de implementación, se utiliza como un método sintético para la α-aminación de cetonas que contienen átomos de hidrógeno en la posición α al grupo carbonilo, lo que eventualmente permite el reemplazo del α- átomo de hidrógeno con un grupo amino:
La repetición sucesiva de la reacción conduce a 1,3-diaminocetonas.
En la versión clásica descrita por Neber, se agrega una solución del alcoholato de sodio correspondiente a una solución de cetoxima O-sulfonato (generalmente tosilato o mesilato) en etanol o metanol . En el caso de las cetoximas resistentes a la reducción, el alcoholato se puede generar in situ agregando sodio o potasio metálico a la mezcla de reacción . La reacción procede en frío; para obtener α-aminocetonas, la azirina resultante no se aísla, sino que la mezcla de reacción se trata con una solución acuosa de ácido que hidroliza la azirina a una aminocetona.
En el caso de la presencia de fuertes sustituyentes atractores de electrones en la cetona de partida, que estabilizan el carbanión formado de forma intermedia, la transposición de cetoxima O-sulfonato también puede ocurrir bajo la acción de bases débiles; por ejemplo, en el caso de la 2,4-dinitrofenilacetona, el reordenamiento de cetoxima sulfonato ocurre ya bajo la acción de la piridina [3] , en presencia de dos grupos estabilizadores, el reordenamiento de Neber también puede ocurrir en condiciones prácticamente neutras [4] .
Una modificación del método, que hace posible sintetizar no las aminocetonas en sí, sino sus acetales , es el tratamiento de la mezcla de reacción: una solución alcohólica de azirina con cloruro de hidrógeno anhidro . En este caso, en lugar de la hidrólisis, se produce la adición de alcohol a la azirina, lo que lleva a la apertura del anillo con la formación del acetal correspondiente [2] .
La principal reacción secundaria en la síntesis de aminocetonas es su autocondensación con la formación de dihidropirazinas y sus productos de oxidación con oxígeno atmosférico - pirazinas [5] :
Otro tipo de reacciones secundarias durante la transposición a temperaturas elevadas es la formación de nitrenos altamente reactivos durante la apertura térmica del anillo de azirina.
En algunos casos, la inserción intramolecular de nitreno formado durante la termólisis de azirina formada en el reordenamiento de Neber se usa en la síntesis de compuestos heterocíclicos , como la inserción de un anillo de fenilo en el enlace CH en la síntesis de indoles a partir de fenilacetona oximas . 6] o la adición de nitreno a nitrógeno de piridina para formar pirazolo[1,5-a]piridinas [7] .
Los compuestos de fórmula general RR 1 CH(C=NX)R 2 que son isoelectrónicos con respecto a las O-sulfonilcetoximas , donde X es un buen grupo saliente, también experimentan un reordenamiento de tipo Neber.
Así, por ejemplo, las N-cloriminas alifáticas RR 1 CH(C=NCl)R 2 y sus precursores - N,N-dicloraminas bajo la acción de bases se reorganizan en azirinas, hidrolizando a aminocetonas [8] , este método hace posible para sintetizar α-aminocetonas a partir de aminas alifáticas.
Otro ejemplo de un reordenamiento de tipo no beriano que permite la introducción de un grupo amino en una posición que no lleva grupos estabilizadores de carbaniones es el uso de sales de N,N,N-trimetilhidrazonio RR 1 CH(C=NN + (CH 3 ) 3 )R 2 . En esta modificación, el tratamiento de las cetonas con 1,1-dimetilhidrazina da las hidrazonas correspondientes, que luego se cuaternizan con yoduro de metilo. Las sales de N,N,N-trimetilhidrazonio así obtenidas bajo la acción de alcoholatos se reorganizan en azirinas, separando trimetilamina [9] .
En el caso de buenos grupos salientes, es posible un reordenamiento de Neber de un paso; en este caso, las cetoximas RR 1 CH(C=NX)R 2 sustituidas en O , formadas a partir de la oxima in situ , se reordenan en azirinas en condiciones suaves . Estas síntesis en una sola etapa se realizan en las condiciones de la reacción de Mitsunobu [6] y tras el tratamiento de las oximas con anhídrido trifluoroacético [7] .