Tirosina quinasa 2

Tirosina quinasa 2

Introducido basado en PDB 3LXN .
Estructuras Disponibles
AP Búsqueda de ortólogos: PDBe , RCSB
Identificadores
SímboloTYK2  ; JTK1
Identificaciones externasOMIM:  176941 MGI :  1929470 HomoloGen :  20712 IUPHAR : ChEMBL : 3553 GeneCards : Gen TYK2
Número CE2.7.10.2
perfil de expresión de ARN
Más información
ortólogos
VistaHumanoRatón
Entrez729754721
ConjuntoENSG00000105397ENSMUSG00000032175
UniProtP29597E9QJS1
RefSeq (ARNm)NM_003331NM_001205312
RefSeq (proteína)NP_003322NP_001192241
Lugar geométrico (UCSC)Chr 19:
10.46 – 10.49 Mb		Canal 9:
21.1 – 21.13 Mb
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La tirosina-proteína quinasa no receptora TYK2 ( del inglés  non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 ) es una enzima codificada en humanos por el gen TYK2 [1] [2] .

TYK2 fue el primer miembro de la familia JAK en ser descrito (los otros miembros de esta familia son JAK1 , JAK2 y JAK3 ) [3] . Participa en la señalización de IFN-α , IL-6 , IL-10 e IL-12 .

Función

El gen TYK2 codifica un miembro de la familia de proteínas tirosina quinasa , más específicamente la familia Janus quinasa (JAK). Esta proteína se une al dominio citoplasmático de los receptores de citoquinas tipo I y tipo II y propaga las señales de citoquinas a través de la fosforilación de las subunidades del receptor de citoquinas . También es un componente de las vías de señalización del interferón tipo I y tipo III . Como tal, la tirosina quinasa 2 puede desempeñar un papel en la inmunidad antiviral [2] .

La familia JAK de mamíferos incluye cuatro miembros: JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina quinasa 2 (Tyk2) [3] . La relación entre las proteínas JAK y las vías de señalización de las citocinas se identificó por primera vez cuando el estudio de los genes implicados en la señalización del interferón tipo I (IFN-I) mostró que Tyk2, que es activado por los receptores de las citocinas [4] , es un elemento necesario. . Tyk2 tiene funciones más amplias y profundas en el cuerpo humano de lo que se pensaba anteriormente según el análisis de modelos de ratón , que mostró que Tyk2 funciona principalmente en las vías de señalización de IL-12 La deficiencia de Tyk2 tiene consecuencias más agudas en células humanas que en células de ratón. Sin embargo, además de la señalización de IFN-α y -β e IL-12 , Tyk2 desempeña un papel fundamental en las vías de señalización de IL-23 , IL-10 e IL-6 . Por lo tanto, Tyk2 puede influir en las señales de IL-6 transmitidas a través de la cadena del receptor GP-130 , que es común a una gran familia de citocinas, incluidas IL-6 , IL-11 , IL-27 , IL-31 , oncostatina M (OSM), factor neurotrófico ciliar , cardiotrofina 1 , CLCF1 y LIF . Recientemente, se ha demostrado que IL-12 e IL-23 comparten ligandos y subunidades de receptor que activan Tyk2. IL-10 es una citoquina antiinflamatoria crítica y los ratones deficientes en IL-10 sufren enfermedades autoinmunes sistémicas fatales .

Tyk2 es activado por IL-10, y la deficiencia de tirosina quinasa 2 afecta la capacidad de responder a las señales de IL-10 [5] . En condiciones fisiológicas, las células inmunitarias generalmente están reguladas por la acción de muchas citoquinas, y parece claro que la diafonía entre diferentes vías de señalización de citoquinas está involucrada en la regulación de la vía de señalización JAK-STAT [6] .

Papel en los procesos inflamatorios

Ahora se acepta ampliamente que la aterosclerosis es el resultado de eventos inflamatorios celulares y moleculares [7] . La inflamación vascular puede estar causada por un aumento de la actividad de la angiotensina II, que se produce en los vasos localmente inflamados e induce la síntesis y secreción de IL-6  , una citocina responsable de inducir la síntesis de angiotensinógeno en el hígado a través de la vía JAK/ STAT3 , que se activa a través de receptores de membrana con alta afinidad en las células diana. Estos receptores se denominan cadena de reclutamiento IL-6R GP-130 , esta cadena está asociada con tirosina quinasas (Jak 1/2 y Tyk2) [8] . Las citocinas IL-4 e IL-13 están elevadas en los pulmones de personas con asma crónica . Se cree que la señalización a través de los complejos IL-4/IL-13 se produce a través de las cadenas IL-4Rα , que son responsables de la activación de las cinasas JAK-1 y Tyk2 [9] . El papel de Tyk2 en la artritis reumatoide es evidente en ratones deficientes en Tyk2 que eran resistentes a la artritis [10] . Los ratones deficientes en Tyk2 no muestran respuesta a pequeñas cantidades de IFN-α, pero generalmente responden a altas concentraciones de IFN-α/β [6] [11] . Además, estos ratones responden normalmente a IL-6 e IL-10, lo que sugiere que Tyk2 no es esencial para la señalización de IL-6 e IL-10 y no juega un papel importante en la señalización de IFN-α. Aunque los ratones deficientes en Tyk2 son fenotípicamente normales, exhiben respuestas anormales a los procesos inflamatorios en varias células [12] . El fenotipo más interesante se observó en los macrófagos deficientes en Tyk2 : hubo una disminución en la producción de óxido nítrico tras la estimulación con lipopolisacáridos (LPS). Además, la elucidación de los mecanismos moleculares de la señalización de LPS ha demostrado que la deficiencia de Tyk2 e IFN-β en ratones confiere resistencia al choque de endotoxinas inducido por LPS, mientras que los ratones con deficiencia de STAT1  son susceptibles [13] . El desarrollo de un inhibidor de Tyk2 parece ser un enfoque racional para el desarrollo de fármacos [14] .

Importancia clínica

Una mutación en el gen TYK2 se ha asociado con el síndrome de hiperinmunoglobulina E (HIES), una inmunodeficiencia primaria caracterizada por niveles elevados de inmunoglobulina E [15] [16] [17] .

Interacciones con otras proteínas

Se ha demostrado que la tirosina quinasa 2 interactúa con FYN [18] , PTPN6 [19] , IFNAR1 [20] [21] , Ku80 [22] y GNB2L1 [23] .

Notas

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  2. ↑ 1 2 Entrez Gen: TYK2 tirosina quinasa 2 .
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Literatura