Síndrome urémico hemolítico atípico

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El síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS) es una rara enfermedad sistémica potencialmente mortal con un mal pronóstico [1] [2] [3] [4] . La base del SHUa, que afecta tanto a niños como a adultos, es la microangiopatía trombótica (MAT) [4] [5] . Con la MAT, se forman trombos en los vasos sanguíneos pequeños (vasos de la microvasculatura) de varios órganos, lo que conduce al daño de estos últimos, lo que resulta en una progresión súbita o gradual de la que se desarrolla una falla multiorgánica [1] [3] [4] . La causa del SHUa en la mayoría de los casos es la activación crónica (permanente) descontrolada del sistema del complemento , parte del sistema inmunitario del organismo, cuya acción normalmente está encaminada a destruir los agentes infecciosos y eliminar los complejos inmunitarios y las células muertas [4] [5] [6] [7] [8 ] . El efecto destructivo del sistema del complemento en los propios tejidos del cuerpo es impedido por proteínas especiales que normalmente regulan los procesos de activación del complemento. Sin embargo, esta regulación está alterada en el SHUa, principalmente debido a mutaciones en los genes de las proteínas reguladoras del complemento , lo que conduce al deterioro de sus funciones [6] [8] . Las fallas en la acción de los mecanismos de control conducen a una activación excesiva del sistema del complemento, que comienza a atacar los propios tejidos del cuerpo [ 7] [8] . El diagnóstico rápido y el inicio temprano de la terapia adecuada mejoran el pronóstico de la enfermedad y reducen el riesgo de desarrollar complicaciones potencialmente mortales de la MAT, incluida la enfermedad renal en etapa terminal , el accidente cerebrovascular o el infarto agudo de miocardio [4] [9] [10] [ 11] .

Clasificación

aHUS es una forma de SUH ( síndrome urémico hemolítico ). En la estructura del SHU en los niños, el SHUa representa del 5 al 10 % de los casos, mientras que en los adultos, la mayoría de los casos de SHU son SHUa.12 En la mayoría de los casos, el SHU en los niños es causado por una infección con la bacteria Escherichia coli que produce Shiga -como toxina. La forma de la enfermedad inducida por infección en la clasificación moderna se denomina STEC-HUS [12] . Anteriormente se denominaba SHU D+, es decir, SHU asociado a diarrea, en contraposición a SHU-D, es decir, no asociado a diarrea ni atípico (SHUa). Hoy en día, esta terminología debe considerarse obsoleta [13] , ya que el 30% de los pacientes con SHUa comienzan con diarrea [12] .

Epidemiología

El SHUa se clasifica como esporádico o familiar [2] [14] y su prevalencia es independiente de la raza, el sexo y la ubicación geográfica. [12] Como ocurre con todas las enfermedades raras, los datos sobre la incidencia del SHUa son limitados. El registro europeo, que cuenta con 167 pacientes pediátricos, reporta 3,3 casos por millón de niños y una menor prevalencia en adultos. [15] [16] Un estudio reciente de 214 pacientes con SHUa encontró tasas de incidencia similares en niños (41,6 %) y adultos (58,4 %). [17] Según Orphanet (portal dedicado a las enfermedades raras y los medicamentos huérfanos), la prevalencia del SHUa se sitúa entre 1 y 9 por millón de personas. [Dieciocho]

Patogenia

El principal mecanismo para el desarrollo del SHUa es la activación crónica descontrolada del sistema del complemento, que conduce al daño del endotelio vascular y, en consecuencia, al daño de los órganos. [5] [6] Normalmente, el sistema del complemento ataca y destruye patógenos como bacterias, virus y células corporales alteradas y elimina los desechos celulares. [7] [8] [19] Hay 3 formas diferentes de activación del complemento: clásica , lectina y alternativa . [8] En las 2 primeras vías, la activación del complemento ocurre únicamente como resultado de la unión a inmunocomplejos o microorganismos específicos, respectivamente, y la vía alternativa está constantemente activa, lo que conduce a la formación continua de un complejo de ataque a la membrana (MAC) que provoca la lisis celular. [19] Para evitar daños causados ​​por el complemento en tejidos y órganos sanos, es importante que el cuerpo regule estrictamente el sistema del complemento, que se lleva a cabo utilizando proteínas reguladoras del complemento [14] . Los cambios genéticos en las proteínas reguladoras del complemento (como CFH, CFB, CFI, MCP y trombomodulina ) debido a mutaciones en los genes que codifican la síntesis de estas proteínas alteran el delicado equilibrio de la vía alternativa de activación del complemento en el SHUa. [6] [20] [21] [22] La activación del complemento persistente e incontrolada resultante conduce a un daño continuo a las células endoteliales (las células que recubren el interior de los vasos sanguíneos), [4] [9] [20] [21] lo cual se acompaña de una activación permanente de plaquetas y glóbulos blancos , induciendo los procesos de microtrombosis e inflamación en el lecho vascular de los órganos vitales y, en consecuencia, su isquemia , dando lugar a daños irreversibles, falla multiorgánica e incluso la muerte. [23] [24]

Cuadro clínico

El SHUa a menudo comienza con síntomas inespecíficos, como malestar general y fatiga . [12] La gran mayoría de los pacientes tienen daño renal, incluida la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) . [6] Al mismo tiempo, junto con un aumento de la creatinina en sangre , [25] [26] [27] una disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), [4] [26] también se pueden observar otros síntomas: disminución de la diuresis, edema , [5] hipertensión severa o maligna , [5] proteinuria . [25]

Además de los riñones , otros sistemas del cuerpo también pueden sufrir:

Los desencadenantes de AHUS pueden ser varias condiciones que van acompañadas de una activación adicional del sistema del complemento y, por lo tanto, un alto riesgo de desarrollar MAT. [5] [16] [36] [37]

Pronóstico

A largo plazo, el pronóstico del SHUa es desfavorable. [20] Hasta el 79 % de los pacientes con SHUa mueren o experimentan daño renal irreversible (enfermedad renal en etapa terminal) dentro de los 3 años posteriores al inicio de la enfermedad solo con atención de apoyo [5] . El trasplante renal por ESRD en pacientes con SHUa se realizaba con poca frecuencia debido a la alta tasa de rechazo del injerto, llegando al 90% para algunos tipos de mutaciones. También es posible desarrollar SHUa en el injerto de novo. [14] En este sentido, la mayoría de los pacientes con SHUa que presentan ERT reciben tratamiento de diálisis , lo que se asocia con un peor pronóstico. [38] [39] Se está intentando el trasplante combinado de hígado y riñón para el SHUa, aunque este procedimiento complejo se relaciona con una alta tasa de mortalidad (1 en 2 casos) [40] .

Diagnósticos

SHUa se manifiesta con signos clínicos de MAT ( trombocitopenia , hemólisis microangiopática y síntomas de disfunción orgánica, principalmente lesión renal aguda) . [4] Dado que aHUS no es la única enfermedad que causa MAT sistémica, es fundamental realizar un diagnóstico diferencial. Otras causas importantes de MAT incluyen la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome urémico hemolítico causado por Escherichia coli productora de toxina Shiga (SHU-STEC). [4] [41] [42]

Una vez que se ha confirmado la MAT con pruebas diagnósticas que detectan trombocitopenia, hemólisis microangiopática e indicadores de disfunción orgánica, es de suma importancia hacer un diagnóstico diferencial para identificar la enfermedad subyacente. El ensayo de actividad ADAMTS-13 puede diferenciar entre TTP y aHUS, y el ensayo de toxina Shiga puede detectar STEC-HUS [4] :

En ausencia de resultados de la prueba ADAMTS-13, la creatinina sérica (SCr) y los recuentos de plaquetas en pacientes con MAT pueden predecir la actividad de ADAMTS-13. [43] Un nivel de creatinina sérica superior a 150–200 µmol/L (superior a 1,7–2,3 mg/dL) o un recuento de plaquetas superior a 30 000/mm³ prácticamente descarta el diagnóstico de deficiencia grave de ADAMTS-13 y, por lo tanto, de PTT. [43]

Aunque el SHUa es una enfermedad genética, en el 30-50% de los pacientes no se puede identificar la mutación genética. [1] [4] [5] [44] Por lo tanto, el análisis genético parece ser un método poco confiable para diagnosticar la enfermedad. [1] [4] No todas las mutaciones genéticas conocidas tienen valor predictivo. [4] Esta última consideración, combinada con la disponibilidad limitada de análisis genéticos debido a su alto costo y largos tiempos de espera para obtener resultados, sugiere que el análisis genético no es necesario para el diagnóstico inicial y el tratamiento del SHUa. [4] [45]

Tratamiento

Intercambio de plasma/infusión de plasma (PO/IP)

Aunque PO/IP se usa ampliamente, no existen estudios controlados estadísticamente significativos sobre la seguridad y eficacia de este método en SHUa [46] . Algunos pacientes mostraron una mejoría en los parámetros hematológicos [4] , en otros, la desregulación del complemento y de la TMA persistió a pesar de la terapia de reemplazo de plasma [45] [47] . Esto puede deberse a que PO/PI no es suficiente para eliminar los factores del complemento mutados o reponer los factores del complemento faltantes [9] [38], lo que lleva a una respuesta clínica incompleta [4] [48] .

La American Apheresis Society ha calificado la recomendación para el uso de la terapia de reemplazo de plasma en el tratamiento del SHUa como 2C/evidencia débil debido a la calidad de evidencia "baja" y "muy baja" a favor de su uso [49] .

Diálisis permanente

Los pacientes con SHUa que desarrollan ESRD generalmente comienzan con terapia de diálisis, con una tasa de supervivencia a los 5 años del 50% [50] . Dado que los pacientes con SHUa en diálisis conservan la activación sistémica y descontrolada del complemento [34] , su actividad del complemento es mayor que en los pacientes en diálisis que reciben este tipo de tratamiento para otras enfermedades [51] . Por lo tanto, los pacientes en diálisis con SHUa siguen teniendo riesgo de MAT extrarrenal [34] [51] [52] [53] [54] [55] [56] .

Trasplante

Aunque el trasplante de riñón se realiza en pacientes con SHUa, no afecta la activación descontrolada del complemento que conduce a la MAT sistémica progresiva [45] . Dependiendo de la mutación genética, hasta el 90% de los pacientes con SHUa experimentan una recurrencia de la enfermedad después del trasplante de riñón [13] [45] . La activación incontrolada continua del complemento después del trasplante de riñón conduce al rechazo del injerto, que en la mayoría de los pacientes no se puede prevenir con la terapia de reemplazo de plasma [6] [57] . El trasplante combinado de hígado y riñón solo es posible en un número muy pequeño de pacientes debido al número limitado de órganos de donantes. Además, la inflamación y la MAT se desarrollan en otros órganos, lo que genera un alto riesgo de resultados adversos que muchos médicos y pacientes consideran excesivo [5] [6] .

Eculizumab

Eculizumab  es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al componente C5 del complemento responsable de la activación del complejo de ataque a la membrana (MAC) [9] [58] y, por lo tanto, suprime la actividad incontrolada del complejo terminal del complemento [58] . En Rusia, así como en Europa, hasta la fecha, Eculizumab es el único inhibidor de la actividad del complemento aprobado para el tratamiento del SHUa en niños y adultos.

Notas

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