Enfermedad de Niemann-Pick, tipo C

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C  es una de las tres formas de la enfermedad de Niemann-Pick causada por mutaciones en los genes NPC1 y NPC2 . Alrededor del 95% de los casos son mutaciones NPC1 (subtipo C1), alrededor del 5% son mutaciones NPC2 (subtipo C2). Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son similares porque los productos de ambos genes están involucrados en el aclaramiento de lípidos, en particular colesterol, de endosomas y lisosomas .

Historia

La enfermedad fue descrita por primera vez a fines de la década de 1920 por el médico alemán Albert Niemann, quien describió las manifestaciones clínicas, y Ludwig Pick, quien describió las características patomorfológicas de la enfermedad. En 1958, Crocker y Ferber identificaron 4 formas clínicas de la enfermedad, y en 1966, Brady et al., describieron la ausencia de un defecto enzimático en los tipos C y D. En 1994, se estableció la independencia genética de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [1] .

Epidemiología

La incidencia se estima entre 0,66 y 0,83 por 100.000 nacidos vivos entre 1988 y 2002. La prevalencia real de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C probablemente esté subestimada debido al polimorfismo de las manifestaciones y la complejidad del diagnóstico.

Etiología y patogenia

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C es un trastorno hereditario recesivo . Como resultado de las mutaciones, se interrumpen el transporte de lípidos intralisosomales y la esterificación del colesterol , lo que da como resultado la acumulación intracelular de lípidos y la interrupción del metabolismo de los glucoesfingolípidos en varios órganos y tejidos.

En el hígado y el bazo , hay una acumulación de colesterol no esterificado y esfingomielina , fosfatos , glicolípidos , esfingosina libre y esfinganina. El cerebro acumula predominantemente glicoesfingolípidos, especialmente GM2 y GM3. Como consecuencia de la acumulación de estas sustancias en la célula, ésta aumenta y muere, lo que determina el cuadro clínico.

Clasificación

Dependiendo de la edad de aparición de la enfermedad, existen varias formas:

• neonatal (manifestación hasta 3 meses);
• infante temprano (de 3 meses a 2 años);
• infantil tardía (de 2 a 6 años);
• jóvenes (de 6 a 15 años);
• forma adulta (mayores de 15 años) [1] .

Cuadro clínico

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad varían considerablemente y dependen de la edad de manifestación. En el caso clásico, el niño se desarrolla normalmente durante el primer o segundo año de vida, y solo en el tercero o cuarto años aparecen síntomas, primero neurológicos - ataxia , convulsiones de gran mal, pérdida de habilidades del habla adquiridas.

También se describen formas posteriores de la enfermedad, incluidas aquellas con un desarrollo lento, que en casos raros debutan con psicosis y otras patologías de la psique , lo que a veces conduce a errores de diagnóstico. [2] [3] Sin embargo, las formas "adultas" tardías son raras, con solo unas pocas docenas de casos descritos en la literatura.

Manifestaciones viscerales de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C:

• La esplenomegalia aislada e inexplicada con o sin hepatomegalia ocurre en la mayoría de los pacientes, y varía de leve a más grave (típica de inicio a una edad temprana). La ausencia de esplenomegalia no es motivo para excluir el diagnóstico de enfermedad de Niemann-Pick tipo C de los propuestos;
• ictericia colestática prolongada de los recién nacidos; la presencia de tal ictericia en la historia es un parámetro pronóstico fuerte;
• hidropesía fetal o ascitis fetal ;
• las lesiones pulmonares generalmente se observan en formas graves, con tomografía computarizada espiral que muestra signos de daño del tejido pulmonar intersticial [1] .

Manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C:

• parálisis supranuclear vertical de la mirada , que se caracteriza por una ralentización de los movimientos oculares sacádicos en el plano vertical como resultado del daño a las estructuras supranucleares del cerebro. En combinación con esplenomegalia, ataxia y psicosis, es un importante signo pronóstico. En una etapa tardía de la enfermedad, es posible adjuntar parálisis de la mirada horizontal debido al daño progresivo de las neuronas de la formación reticular de la región paramedial del puente [1] ;
• la ataxia se caracteriza por una progresión lenta, generalmente se desarrolla después de la distonía, pero en las formas infantiles puede precederla. Cuando la ataxia se combina con una lesión distrófica en manos y cara, aumenta su importancia pronóstica;
• La catalepsia gelástica es la pérdida repentina del tono muscular que conduce a las caídas. No se acompaña de pérdida del conocimiento y puede variar desde un movimiento de cabeza hasta una caída total, suele debutar a los 2 años de edad y puede ser provocado por influencias emocionales;
• distonía : generalmente ocurre en combinación con ataxia, pero también puede ocurrir de forma aislada. Característica para adultos y formas adolescentes, con menos frecuencia para bebés;
• disartria / disfagia : con disartria, hay una ralentización y discontinuidad del habla, con disfagia, dificultad para tragar. La disfagia es bastante común en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, se desarrolla en las primeras etapas y en las etapas posteriores puede conducir al desarrollo de neumonía por aspiración y muerte;
• el retraso del desarrollo psicomotor es un signo pronóstico adicional, que se manifiesta por un retraso en la formación de habilidades psicomotoras (caminar, sostener la cabeza, seguimiento ocular). Cuando se combina con esplenomegalia sin hepatomegalia , es un síntoma específico de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C;
• convulsiones , tanto parciales como generalizadas, mioclónicas y tónico-clónicas;
• La pérdida auditiva neurosensorial ocurre en el 20% de los pacientes.

Manifestaciones psiquiátricas:

• el deterioro cognitivo es progresivo y es específico de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, especialmente en combinación con parálisis vertical supranuclear de la mirada;
• la psicosis, caracterizada por alucinaciones , delirios y deterioro de los procesos de pensamiento, es un signo de pronóstico moderado.

Diagnósticos

Hay varias escalas para evaluar la probabilidad de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, pero el método más preferido es el diagnóstico por ADN. En algunos países, la prueba de esfuerzo de filipina es el método principal . Los marcadores bioquímicos adicionales pueden ser: una disminución de la actividad de la esfingomielinasa en los leucocitos sanguíneos, un aumento de la actividad de la enzima marcadora de los lisosomas, la quitotriosidasa en el plasma sanguíneo. Para el tamizaje primario se utiliza la prueba de Oxyterol/Triol, el oxyterol es un producto del metabolismo del colesterol, y por lo tanto aumenta en el plasma sanguíneo en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C [1] .

Tratamiento

Se utiliza una terapia reductora de sustratos, miglustat, que inhibe de forma reversible la síntesis de glucoceramida sintasa, la primera enzima implicada en la síntesis de glucoesfingolípidos.

Como terapia sintomática se utilizan fármacos antiepilépticos , antidepresivos tricíclicos , fármacos para la corrección de los trastornos del sueño y otros fármacos, dependiendo de las manifestaciones clínicas existentes [1] .

Enlaces

Sitio dedicado a la enfermedad de Niemann-Pick tipo C  (ruso)

Notas

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 Enfermedad de Niemann-Pick tipo C. Directrices // Departamento de Salud de la ciudad de Moscú. — 2014.
2. ↑ Walterfang M., Fietz M., Fahey M., Sullivan D., Leane P., Lubman DI, Velakoulis D.  La neuropsiquiatría de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C en la edad adulta  // J Neuropsychiatry Clin Neurosci : diario. - 2006. - vol. 18 , núm. 2 . - pág. 158-170 . -doi : 10.1176/ appi.neuropsych.18.2.158 . —PMID 16720792 .
3. ↑ Josephs KA, Van Gerpen MW, Van Gerpen JA Enfermedad de Niemann-Pick de inicio en adultos tipo C que se presenta con psicosis  //  J. Neurol. neurocirugía. psiquiatra : diario. - 2003. - abril ( vol. 74 , n. 4 ). - pág. 528-529 . — PMID 12640083 .