| Esfingomielina fosfodiesterasa | |
|---|---|
| Estructura cristalina de la esfingomielinasa de Bacillus cereus [1] | |
| Notación | |
| simbolos | SMPD1 |
| CAS | 9031-54-3 |
| gen entrez | 6609 |
| HGNC | 11120 |
| OMIM | 607608 |
| RefSeq | NM_000543 |
| UniProt | P17405 |
| Otros datos | |
| Código KF | 3.1.4.12 |
| Lugar | 11 cap. , 11p15.4-15.1 |
| ¿ Información en Wikidata ? | |
La esfingomielina fosfodiesterasa ( EC 3.1.4.12 , esfingomielinasa, inglés sphingomielin fosfodiesterasa, esfingomielinasa ) es una enzima lisosomal que degrada la esfingomielina lipídica de la membrana en fosfatidilcolina y ceramida . La deficiencia de la enzima conduce a una acumulación significativa de lípidos en los lisosomas , lo que provoca enfermedades conocidas como enfermedad de Niemann-Pick [2] . Hay 5 formas de la enzima: esfingomielinasa ácida ( SMPD1 ), neutra ( SMPD2 , SMPD3 ) y similar a la esfingomielinasa ácida ( SMPDL3A , SMPDL3B ).
Se han identificado cinco tipos de SMase. Se clasifican de acuerdo con su dependencia catiónica y acción de pH óptimo e incluyen:
De estos, la SMasa ácida lisosomal y la SMasa neutra dependiente de magnesio se consideran candidatas principales para la producción de ceramida en la respuesta al estrés celular [3] .
La actividad de esfingomielinasa neutra (N-SMasa) se describió por primera vez en fibroblastos de pacientes con enfermedad de Niemann-Pick , una enfermedad de almacenamiento lisosomal caracterizada por deficiencia de SMasa ácida. [4] Investigaciones posteriores demostraron que esta enzima era el producto de un solo gen, tenía un pH óptimo de 7,4, dependía de los iones Mg 2+ para su actividad y era particularmente rica en el cerebro. [5] Sin embargo, un estudio más reciente del cerebro bovino confirmó la existencia de múltiples isoformas de N-SMasa con diferentes propiedades bioquímicas y cromatográficas. [6]
Un gran avance se produjo a mediados de la década de 1980 con la clonación de las primeras N-SMasas de Bacillus cereus y Staphylococcus aureus . [7] [8] El uso de las secuencias de estas esfingomielinasas bacterianas en búsquedas de homología condujo finalmente a la identificación de N-SMasas de levadura ISC1 en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae [9] y las enzimas N-SMasa de mamíferos, nSMase1 y nSMase2. [10] [11] [12] La identidad entre las SMasas de mamíferos, levaduras y bacterias es muy baja, aproximadamente un 20 % entre las SMasas nSMase2 y B. cereus. Sin embargo, el alineamiento de secuencias (ver figura) indica una cantidad de residuos conservados en toda la familia, especialmente en la región catalítica de las enzimas. [13] Esto ha llevado a la sugerencia de un mecanismo catalítico común para la familia N-SMase.
Una tercera proteína N-SMasa, nSMase3, fue clonada y caracterizada en 2006. [14] nSMase3 tiene poca similitud de secuencia con nSMase1 o nSMase2. Sin embargo, parece haber un alto grado de conservadurismo evolutivo de los organismos inferiores a los superiores, lo que sugiere que pueden incluir una N-SMasa única y distinta. La alta expresión de nSMase3 en el corazón y el músculo esquelético también sugiere un papel potencial en la función cardíaca. [catorce]
Imagen ampliada del sitio activo de SMase con iones Co 2+ unidos, que muestra los residuos responsables de unir cationes metálicos divalentes.
La solución de la estructura cristalina de la esfingomielinasa neutra de Listeria ivanovii y Bacillus cereus permitió una comprensión más completa de su sitio enzimático. El sitio activo de la SMasa de B. cereus contiene los residuos Asn -16, Glu - 53, Asp -195, Asn-197 y su -296. De estos, se sabe que los residuos Glu-53, Asp-195 e His-296 son importantes para la actividad. La actividad catalítica relativa de la SMasa cuando los iones metálicos se unen al sitio activo se ha estudiado para los iones metálicos divalentes Co 2+ , Mn 2+ , Mg 2+ , Ca 2+ y Sr.2+ . De estos cinco iones metálicos, Co 2+ , Mn 2+ y Mg 2+ unidos al sitio activo dan como resultado una alta actividad catalítica de la SMasa. El Ca 2+ y el Sr 2+ unidos al sitio activo exhiben una actividad catalítica de SMasa mucho más baja. Cuando un ion Mg 2+ o dos iones Co 2+ se unen al sitio activo, se obtiene una geometría doble hexacoordinada con dos bipirámides octaédricas para Co 2+ y una bipirámide octaédrica para Mg 2+ . Cuando un ion Ca 2+ se une al sitio activo, el resultado es una geometría heptacoordinada. Por lo tanto, se supone que la diferencia en la actividad catalítica de los iones metálicos se debe a diferencias geométricas. En cuanto a Co 2+ y Mg 2+ , SMase tiene mejor reactividad cuando dos iones Co 2+ están unidos a SMase; cuando estos iones Co 2+ se unen, Glu-53 e His-296 se unen cada uno a un catión de metal divalente. Estos cationes están rodeados por moléculas de agua puente y actúan como ácidos de Lewis. [quince]
Resolver la estructura cristalina de la esfingomielinasa neutra de Listeria ivanovii y Bacillus cereus también arrojó luz sobre sus mecanismos catalíticos. El sitio activo de la SMasa contiene residuos Glu e His, cada uno de los cuales está asociado con uno o dos cationes metálicos divalentes, generalmente Co 2+ , Mg 2+ o Ca 2+ para un rendimiento óptimo. Estos dos cationes participan en la catálisis reclutando SM al sitio activo de SMasa. Un catión divalente unido al residuo Glu reacciona con amidooxígeno y éster de oxígeno entre C1 y el grupo fosfato.CM; El residuo Asn y el catión de metal divalente asociado con el residuo His se unen a los átomos de oxígeno del grupo fosfato SM. Esto estabiliza la carga negativa del grupo fosfato. El catión metálico unido al residuo de His y las cadenas laterales de Asp y Asn reduce el valor de pKa de una de las moléculas de agua puente, activando así la molécula de agua. Esta molécula de agua actúa entonces como un nucleófilo y ataca al grupo fosfato SM, creando un átomo de fósforo pentavalente cuya carga negativa está estabilizada por cationes metálicos divalentes. El fosfato luego transforma su conformación tetraédrica para formar ceramida y fosfocolina [15] .
La esfingomielinasa ácida es una de las enzimas esfingomielinasa (SMasa) responsable de catalizar la degradación de la esfingomielina a ceramida y fosfatidilcolina. Se clasifican en SMasas alcalinas, neutras y ácidas según el pH en el que su actividad enzimática es óptima. La actividad enzimática de las esfingomielinasas ácidas (aCMasas) puede verse influenciada por lípidos, cationes, pH, potencial redox y otras proteínas ambientales. En particular, se ha demostrado que las aSMasas aumentan la actividad enzimática en medios enriquecidos con (LBPA) o fosfatidilinositol (PI) e inhiben la actividad en presencia de derivados de PI fosforilados.
La esfingomielina fosfodiesterasa 1 [SMPD1] es el gen que codifica dos enzimas aSMasa que son diferentes en los grupos de esfingomielina que hidrolizan. La esfingomielinasa lisosomal (L-SMasa) se encuentra en el compartimento lisosomal y la esfingomielinasa secretora (S-SMasa) se encuentra extracelularmente.
| Enzimas | |
|---|---|
| Actividad | |
| Regulación | |
| Clasificación | |
| Tipos |
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| Hidrolasas ( EC 3): esterasas ( EC 3.1) | |||||||||||||||
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| EC 3.1.1: Hidrolasas de ésteres carboxílicos | |||||||||||||||
| EC 3.1.2: Tioesterasas |
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| EC 3.1.3: Fosfatasas |
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| EC 3.1.4: Fosfodiesterasas |
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| EC 3.1.6: Sulfatasa |
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| Nucleasas (incluyendo desoxirribonucleasas y ribonucleasas ) |
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