Inmunoglobulinas M

Las inmunoglobulinas M (IgM)  son una clase de anticuerpos . Las moléculas de IgM son las más pesadas ( peso molecular 990 kDa [1] ) y las inmunoglobulinas organizadas de forma más compleja. La molécula de IgM libre es un pentámero , cada monómero consta de dos cadenas pesadas (cadenas μ) y dos cadenas ligeras de tipo κ o λ. Los monómeros se unen en un pentámero a través de puentes disulfuro y una cadena J [2] . Cuando un antígeno ingresa al cuerpo por primera vez, las inmunoglobulinas IgM son las primeras en formarse a partir de todos los anticuerpos [3] [4] . Además, son los primeros en aparecer en onto- y filogénesis . En humanos y otros mamíferos, la IgM es sintetizada por células plasmáticas ubicadas en el bazo [5] [6] . Las IgM son más activas en la inmunidad antibacteriana y en varias enfermedades autoinmunes [7] .

Historia del estudio

El estudio de las inmunoglobulinas M se inició con un informe publicado en 1937 sobre la aparición en la sangre de caballos hiperinmunizados con polisacáridos neumocócicos , anticuerpos que superaban significativamente la masa de las inmunoglobulinas G convencionales de conejo [8] . Debido a su gran tamaño, los nuevos anticuerpos se denominaron primero "γ-macroglobulinas", y el nombre posterior de la nueva clase de anticuerpos, IgM, también se asocia con el prefijo macro- . Por lo general , las poblaciones de IgM son muy heterogéneas ya que se dirigen a una amplia variedad de agentes infecciosos ; esto dificultó el estudio de su estructura. Posteriormente, se encontraron fuentes de anticuerpos IgM homogéneos. Resultó que, en algunos casos , las células de mieloma múltiple producen IgM homogénea [9] . En la década de 1960, se desarrollaron métodos para inducir el desarrollo de tumores productores de inmunoglobulinas ( plasmocitomas ) en ratones , lo que permitió obtener poblaciones homogéneas de anticuerpos de muchas clases, incluida la IgM [10] .

Estructura

La molécula de IgM consta de cinco subunidades monoméricas ubicadas radialmente, con sus fragmentos Fc dirigidos hacia el centro del complejo y los fragmentos Fab apuntando hacia afuera. En cada monómero, la cadena pesada (cadena μ) incluye alrededor de 576 residuos de aminoácidos (a.a.). Contiene un dominio variable ( dominio VH) con una longitud de alrededor de 110 a. sobre. y cuatro dominios constantes (dominios C), denominados C μ 1, C μ 2, C μ 3 y C μ 4, respectivamente, pero carece de una región bisagra. Funcionalmente, se reemplaza parcialmente por el dominio C μ 2, que contiene residuos de prolina en la estructura primaria . Existe la suposición de que este dominio se convirtió en el precursor evolutivo de la región bisagra de las cadenas γ y α de las inmunoglobulinas G y A , respectivamente. Cada dominio C consta de aproximadamente 110 a. sobre. y tiene una sección de cola de unas 20 UA de largo. sobre. De acuerdo con el análisis de difracción de rayos X , los residuos de prolina en el dominio C μ 2 proporcionan al fragmento Fab la flexibilidad necesaria para detectar determinantes antigénicos en la superficie de una célula bacteriana o presentadora de antígeno . Cada cadena μ está asociada con cinco oligosacáridos unidos a residuos de asparagina : uno está "cosido" al dominio C μ 1, tres al dominio C μ 3 y uno a la cola de la cadena [11] . Las cadenas ligeras están representadas por tipo λ o κ, contienen alrededor de 220 a. sobre. e incluyen el dominio variable VL (alrededor de 110 a. a. ) y el dominio constante CL (alrededor de 110 a. a. ) [12] .

Los monómeros están conectados al pentámero a través de puentes disulfuro y una cadena J, con lo cual cada pentámero interactúa con un residuo de cisteína localizado en la región C-terminal del monómero. La cadena J es una pequeña proteína ácida de aproximadamente 137 au de largo. sobre. La cadena J une dos cadenas μ a través de enlaces disulfuro. Sin embargo, IgM existe no solo en forma pentamérica. Se conoce la forma monomérica de IgM, que se localiza en la superficie de los linfocitos B y actúa como un receptor que reconoce antígenos , y la IgM libre, que forma parte del plasma sanguíneo , existe en forma de pentámero. Los monómeros de membrana se diferencian de los monómeros que forman el pentámero por el número de residuos de aminoácidos en la parte de la cola de la cadena de aminoácidos [13] [14] .

Aunque la forma predominante de IgM en humanos y ratones es el pentámero, en las ranas con garras ( Xenopus sp.) la IgM existe predominantemente en la forma hexámera [15] [16] y en los peces teleósteos  en la forma tetramérica . La forma pentamérica de IgM también predomina en peces cartilaginosos (p. ej . , tiburones ) [17] [18] . La razón por la cual la IgM humana y de ratón existe en la forma básica de un pentámero no está clara, ya que teóricamente también puede formar un hexámero estable [19] [20] . Los experimentos en ratones han demostrado que pueden formar la forma hexamérica de IgM solo si la interacción de las cadenas μ con la cadena J es imposible (si no se expresa [21] o no hay residuos de cisteína en el μ- cadenas necesarias para unirse a la cadena J [22] [23] ). Así, en ratones, los hexámeros nunca se forman en presencia de cadenas J, y la forma pentamérica puede existir tanto en presencia de una cadena J como en su ausencia [24] .

Usando una variedad de métodos, como el análisis de difracción de rayos X y la espectroscopia de RMN , se estableció la estructura de los dominios C μ 1 -C μ 4 , que se expresaron por separado en células de Escherichia coli . Al igual que con otras inmunoglobulinas, la cadena μ de IgM contiene 7 láminas beta superpuestas estabilizadas por enlaces disulfuro entre dominios. La región constante de IgM tiene una forma similar a un hongo capuchón , en el que los dominios C μ 2–C μ 3 forman un “ capuchón ”, y el dominio C μ 4 forma una especie de “ pata ” [25] .

Funciones

Las IgM son las primeras inmunoglobulinas que comienzan a sintetizarse en el feto humano (alrededor de la semana 20) [26] . Las inmunoglobulinas M pueden interactuar con el componente C1 del sistema del complemento y activar la vía clásica del sistema del complemento, lo que resulta en la opsonización del antígeno y la citólisis . La IgM interactúa con las moléculas del receptor de poliinmunoglobulina (plgR), llegando así a las membranas mucosas , como el revestimiento intestinal , y también a la leche materna . La cadena J está involucrada en esta interacción [27] . Durante el trasplante de órganos , el organismo del receptor produce IgM dirigida contra el órgano trasplantado, pero no participa en la reacción de rechazo del trasplante y puede desempeñar una función protectora [28] . En el encuentro inicial con el antígeno se forman primero las IgM, también aparecen en encuentros repetidos, pero en menor cantidad. Las IgM no atraviesan la placenta (solo las inmunoglobulinas G la atraviesan). La presencia de IgM en el plasma sanguíneo contra ciertos patógenos indica las primeras etapas de la infección, y en la sangre de un recién nacido  , una infección intrauterina (por ejemplo, el síndrome de rubéola congénita ). Normalmente, la IgM suele estar presente en el plasma sanguíneo en forma asociada a ciertos antígenos, por lo que a veces se denominan "anticuerpos naturales". La razón de este fenómeno puede ser la alta avidez de las IgM, por lo que se unen a antígenos con baja reactividad cruzada que se encuentran en el plasma sanguíneo de una persona sana [29] .

Notas

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  2. ↑ Galaktionov, 2004 , pág. sesenta y cinco.
  3. ↑ Inmunoglobulina M // The American Heritage Dictionary of the English  Language . - Cuatro. — Compañía Houghton Mifflin , 2004. - ISBN 978-0618082308 .
  4. ↑ Alberts, B.; Johnson, A.; Lewis, J.; Walter, P.; Raff, M.; Roberts, K. Capítulo 24 // Biología molecular de la  célula . — 4to. -Routledge , 2002. -ISBN 978-0-8153-3288-6 .
  5. ↑ Capolunghi F. , Rosado MM , Sinibaldi M. , Aranburu A. , Carsetti R. ¿Por qué necesitamos células B de memoria IgM?  (inglés)  // Cartas de inmunología. - 2013. - mayo ( vol. 152 , n. 2 ). - P. 114-120 . -doi : 10.1016/ j.imlet.2013.04.007 . —PMID 23660557 .
  6. ↑ Williams, N.; O'Connell, PR Capítulo 62 // Breve práctica de  cirugía de Bailey & Love . — 25 - CRC Press , 2008. - Pág. 1102. - ISBN 9780340939321 .
  7. ↑ Galaktionov, 2004 , pág. 67.
  8. ↑ Heidelberger M. , Pedersen KO EL PESO MOLECULAR DE LOS ANTICUERPOS.  (Inglés)  // El Diario de Medicina Experimental. - 1937. - 28 febrero ( vol. 65 , n. 3 ). - pág. 393-414 . -doi : 10.1084 / jem.65.3.393 . —PMID 19870608 .
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Literatura

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