| Shesemnogene abeparvovec | |
|---|---|
| Compuesto químico | |
| CAS | 1922968-73-7 |
| PubChem | 381128165 |
| banco de drogas | DB15528 |
| Compuesto | |
| Métodos de administración | |
| por vía intravenosa | |
| Otros nombres | |
| AVXS-101, onasemnogén abeparvovec-xioi, Zolgensma | |
El onasemnógeno abeparvovec es el primer fármaco de terapia génica para la atrofia muscular espinal . Fue desarrollado por AveXis, que luego fue adquirida por Novartis , transformándola en su división Novartis Gene Therapies . El nombre comercial de la droga es Zolgensma ( Zolgensma ). La terapia proporciona una copia funcional del gen SMN para detener la progresión de la enfermedad a través de la expresión sostenida de la proteína SMN. Se introduce una copia funcional del gen SMN utilizando el serotipo 9 del virus adenoasociado (AAV), AAV9, que es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y entrar en las células del paciente. El medicamento se administra una vez como una infusión intravenosa que dura 60 minutos. Todos los pacientes reciben corticosteroides sistémicos antes y después de la infusión de Zolgensma . Los efectos secundarios más comúnmente observados después del tratamiento son enzimas hepáticas elevadas y vómitos [1] [2] . Aprobado para el tratamiento de pacientes pediátricos < 2 años con atrofia muscular espinal tipo I: en EE. UU. (2019) [3] [4] , en la UE, Japón y Brasil (2020) [5] .
El onasemnógeno abeparvovec es un tratamiento de terapia génica que reemplaza un gen SMN1 faltante o defectuoso con una copia funcional del mismo, lo que resulta en la producción normal de la proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN). El gen SMN1 completo se encuentra dentro del vector del virus adenoasociado (virus adenoasociado 9 o AAV9). Es un miembro de la familia de los parvovirus , que es capaz de infectar células en humanos y otros primates, pero no es patógeno . El propio material genético del virus se eliminó y se reemplazó con un gen SMN1 funcionalmente completo. Una vez que el gen llega a la ubicación deseada, el vector se destruye y se excreta del cuerpo. Debido a la capacidad del onasemnogén abeparvovec para atravesar la barrera hematoencefálica (BBB), seguido de la transducción de células diana, se confirmó la expresión de SMN en neuronas motoras en todas las partes del cerebro y la médula espinal.
Se ha demostrado clínicamente que una sola infusión del fármaco es capaz de restaurar la expresión de SMN en neuronas motoras que carecen del gen SMN1 funcional [6] .
Atrofia muscular espinal (AME) con mutación bialélica en el gen SMN1 y diagnóstico clínico de AME tipo 1; AME con mutación bialélica en el gen SMN1, en presencia de hasta 3 copias del gen SMN2, inclusive. En los Estados Unidos, el uso del medicamento está aprobado para pacientes menores de 2 años, en la Unión Europea, el uso de Zolgensma está limitado a un paciente que pesa hasta 21 kg. [7] [8]
Infusión intravenosa única durante 1 hora [7] . Previo al inicio de la infusión, se evalúan la función hepática, los niveles de plaquetas y troponina-i , y se comprueban los anticuerpos contra el virus AAV9 . Los corticosteroides sistémicos se inician 1 día antes de la infusión a una dosis equivalente a 1 mg/kg de peso corporal por día y se continúan durante un total de 30 días [9] .
En el momento de la aprobación de la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.) en mayo de 2019, había datos disponibles para 36 pacientes con AME tipo I de 0,5 a 7,2 meses de edad. De estos, tres recibieron una dosis baja del fármaco y 33 recibieron una dosis alta. De los pacientes de dosis alta, 31 no requerían ventilación permanente en el momento de la aprobación (4-28 meses después del inicio de la terapia) . Los 19 pacientes que recibieron la dosis alta pudieron sentarse sin apoyo. Se cree que sin tratamiento, aproximadamente 8-9 pacientes todavía estarían vivos en este momento y nadie podría sentarse. El período máximo de seguimiento de los pacientes fue de 4,6 años, algunos de ellos comienzan a ponerse de pie y caminar de forma independiente.
La compañía también está realizando un estudio en pacientes que aún no han desarrollado síntomas y recibieron terapia dentro de las 6 semanas posteriores al nacimiento. Los 22 pacientes están vivos, no necesitan ventilación constante y comienzan a pararse y caminar, lo que sería imposible en el curso natural de la enfermedad.
En todos los estudios de Zolgensma, dos pacientes murieron por causas no relacionadas con la terapia. Uno murió a consecuencia de insuficiencia pulmonar, el otro de isquemia cerebral asociada a una infección respiratoria. Otro paciente se retiró del estudio porque requería ventilación pulmonar continua [10] .
Novartis y AveXis (adquirida por Novartis en 2018 por 8700 millones de dólares) han estado desarrollando el onasemnogén abeparvoca durante más de 23 años. Durante este tiempo, las empresas pudieron ampliar el programa de ensayos clínicos del fármaco del primer estudio en un centro médico a 6 estudios en más de 17 centros en los Estados Unidos para realizar licencias de tecnología, desarrollar un proceso de fabricación, construir un sitio de fabricación que cumpla con los requisitos de las normas para la producción y control de calidad de medicamentos FDA, así como contratar y capacitar a un equipo de especialistas altamente calificados responsables de la liberación y entrega del medicamento [11] .
En diciembre de 2019, Novartis anunció el lanzamiento de un programa de distribución gratuita de Zolgensma en países donde el fármaco aún no ha sido aprobado. Debido a la complejidad de los criterios de selección de pacientes, después de consultar con expertos, Novartis decidió distribuir el medicamento por sorteo. Novartis tiene previsto suministrar hasta 100 dosis al año de forma gratuita. El enfoque de distribución ha provocado una ola de críticas contra la compañía farmacéutica [12] .
En 2018, Novartis publicó un análisis económico que mostraba que el costo de diez años del tratamiento de enfermedades raras con terapia permanente, incluida la AME, oscilaba entre dos y cinco millones de dólares, y la producción del fármaco Zolgensma sería rentable a un costo de hasta $4-5 millones para Tipo 1 SMA [13] . El costo del fármaco se fijó posteriormente en 2.125 millones de dólares. Zolgensma es el fármaco más caro del mundo [14] .
A mediados de julio de 2020, Novartis presentó un expediente para el registro del medicamento Zolgensma al Ministerio de Salud de la Federación Rusa . Si bien Zolgensma no estaba registrado para uso clínico en Rusia, su importación al país solo podía realizarse por razones de salud para pacientes específicos de acuerdo con los requisitos definidos por la ley federal No. 61-F3 (Sobre la circulación de medicamentos). Esto requirió la decisión de las comisiones médicas de las instituciones médicas, así como la aprobación para la importación del Ministerio de Salud de la Federación Rusa. Dos centros federales podrían utilizar este fármaco en Rusia, que recibió la autorización tras aprobar la formación necesaria organizada por Novartis [15] .
El 23 de julio de 2020, 16 pacientes rusos recibieron una inyección de Zolgensma [16] . Los pacientes que se sometieron a tratamiento lo recibieron a expensas de fundaciones benéficas y patrocinadores individuales. Se sabe que los empresarios Vladimir Lisin [17] , Vladimir Guriev [18] , Alisher Usmanov [19] donaron dinero para el tratamiento de niños diagnosticados con AME con Zolgensma .
En septiembre de 2021, Novartis finalizó su programa de acceso administrado en Rusia. Una de las principales reglas para participar en ella era la falta de financiación del medicamento por parte del estado en el que vive el paciente. Desde julio de 2021, la fundación benéfica Krug Dobra, establecida por el presidente de la Federación Rusa , aprobó la financiación del tratamiento con el medicamento Zolgensma para 9 pacientes del presupuesto federal, que se convirtió en la base para cerrar el programa. Durante el programa, 22 pacientes de Rusia recibieron el medicamento [20] .
En diciembre de 2021, la droga se registró en Rusia [21] .