Terapia de genes

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La terapia génica  es un conjunto de métodos de ingeniería genética (biotecnológicos) y médicos destinados a realizar cambios en el aparato genético de las células somáticas humanas [ 1] con el fin de tratar enfermedades [2] . Esta es un área nueva y de rápido desarrollo enfocada en corregir defectos causados ​​por mutaciones (cambios) en la estructura del ADN , daño al ADN humano por virus [3] , o dar nuevas funciones a las células .

Desarrollo del concepto de terapia génica

El concepto de terapia génica, aparentemente, apareció inmediatamente después del descubrimiento del fenómeno de transformación en bacterias y el estudio de los mecanismos de transformación de células animales por virus causantes de tumores . Dichos virus pueden llevar a cabo una introducción estable de material genético en el genoma de la célula huésped, por lo que se propuso utilizarlos como vectores para entregar la información genética deseada en el genoma de las células. Se supuso que tales vectores podrían, si fuera necesario, corregir defectos en el genoma.

La edición de genes de células somáticas se hizo realidad después de la década de 1980, cuando se desarrollaron métodos para obtener genes aislados, se crearon vectores de expresión eucarióticos y las transferencias de genes se hicieron comunes en ratones y otros animales.

Históricamente, la terapia génica se ha dirigido al tratamiento de enfermedades genéticas hereditarias, pero el campo de su aplicación, al menos en teoría, se ha ampliado. Actualmente, la terapia génica se considera como un enfoque potencialmente universal para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, que van desde las hereditarias, genéticas y terminando con enfermedades infecciosas.

Historia de la terapia génica

1970 y antes

En 1972, Friedman y Roblin publicaron un artículo en el Journal of Science titulado "¿Terapia génica para enfermedades genéticas humanas?" [4] Rogers (1970) propuso reemplazar el ADN defectuoso en aquellos que padecían defectos genéticos. [5]

1980

En 1984, se desarrolló un sistema de vector retroviral que podía insertar eficientemente genes extraños en cromosomas de mamíferos. [6]

1990

El primer ensayo clínico de terapia génica autorizado en la historia de los Estados Unidos se llevó a cabo el 14 de septiembre de 1990 en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) dirigido por William Anderson. [7] . Ashanti DeSilva, de cuatro años, recibió tratamiento por un defecto genético grave, inmunodeficiencia combinada compleja, asociada con la falta de la enzima ADA. En la sangre extraída del paciente, el gen defectuoso fue reemplazado por una variante funcional. Esto resultó en una restauración parcial del sistema inmunológico Ashanti. Estimuló temporalmente la producción de la enzima faltante, pero no generó nuevas células con un gen funcional. Ashanti continuó recibiendo inyecciones de células T corregidas cada dos meses y pudo llevar una vida normal. [ocho]

1993–2002

1993 Terapia génica para un paciente con SCID El equipo de French Anderson en la Universidad de California . Después de la terapia, los glóbulos blancos continuaron realizando sus funciones durante 4 años. Luego se requirió un nuevo tratamiento.

El "padre de la terapia génica" French Anderson curó a dos niñas, de 4 y 8 años. Las chicas estaban al borde de la muerte, pero gracias a él están vivas y bien hasta el día de hoy.

1999 Jesse Gelsinger murió en un ensayo clínico de terapia génica. El caso Gelsinger tuvo un fuerte efecto inhibitorio sobre todos los científicos en el campo [9] .

1999 Uno de cada cuatro niños con SCID es tratado con terapia génica .

2003

En 2003, un equipo de la Universidad de California logró transferir genes a neuronas cerebrales utilizando liposomas recubiertos con un polímero llamado polietilenglicol ( PEG ). Antes de esto, la transferencia de genes a las neuronas del cerebro era imposible debido a que los vectores virales no podían superar la barrera hematoencefálica debido a su gran tamaño.  . Basados ​​en nuevas tecnologías, se están desarrollando métodos de terapia génica para la enfermedad de Parkinson .

Se están desarrollando tratamientos para el síndrome de Huntington utilizando el proceso de interferencia de ARN .

2006

Primera demostración de control efectivo del cáncer mediante terapia génica. Científicos de los Institutos Nacionales de Salud (Maryland) combaten con éxito el melanoma metastásico en dos pacientes utilizando células T asesinas modificadas genéticamente .

mayo de 2006 Un equipo de científicos dirigido por Luigi Naldini y Brian Brown del Instituto de Terapia Génica San Raffaele Telethon de Milán (HSR-TIGET) anunció un gran avance en la terapia génica: se ha desarrollado un método para "engañar" al sistema inmunitario, provocando el rechazo de los genes genéticamente celdas modificadas . Para ello se utiliza de forma específica el miARN . El descubrimiento podría desempeñar un papel clave en el desarrollo de la terapia génica para la hemofilia .

En marzo de 2006, un equipo internacional de científicos anunció el uso exitoso de la terapia génica para tratar a dos pacientes adultos con una enfermedad asociada con las células mieloides. .

2007

En mayo de 2007, el Moorfields Eye Hospital y el Instituto de Oftalmología del University College London anunciaron el primer ensayo de terapia génica para la amaurosis congénita de Leber [10] . La primera operación se realizó al británico Robert Johnson, de 23 años, a principios de 2007. Para ello se utilizó un virus adenoasociado recombinante portador del gen RPE65. El tratamiento condujo a resultados positivos, mientras que no se encontraron efectos secundarios.

2008

En diciembre de 2008, los ensayos del tratamiento de la anemia de células falciformes se completaron con éxito en ratones [11] .

2009

La terapia génica se ha utilizado con éxito para mejorar el estado de los pacientes con VIH [12] y SCID (inmunodeficiencia combinada grave) [13] . En roedores, la terapia génica ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del dolor crónico [14] y algunos tipos de sordera [15] [16] y ceguera [17] Actualmente, la terapia génica se está desarrollando para una enfermedad rara y grave - fibrodisplasia . Esto sucede en la Universidad de Pensilvania , con la participación de genetistas de todo el mundo [18] .

2010

Un artículo de Komaromi publicado en abril de 2010 describía una tecnología de terapia génica para el tratamiento de formas de acromatopsia en perros. La acromatopsia, o daltonismo total, se está utilizando como un modelo ideal para el desarrollo de terapias génicas dirigidas a los fotorreceptores de cono. La función de los conos y la visión diurna se restauraron en al menos 33 meses en dos perros jóvenes con acromatopsia. Sin embargo, la terapia fue menos efectiva en perros mayores. [19]

2011

Un paciente tratado en 2007 y 2008 por Gero Hütter se curó del VIH mediante un segundo trasplante de células madre hematopoyéticas (ver también trasplante alogénico de células madre, trasplante alogénico de médula ósea, alotrasplante) con una doble mutación delta-32 que desactiva el receptor CCR5. Estos tratamientos, que requerían la extracción completa de la médula ósea existente del paciente, lo cual era un procedimiento muy debilitante, no fueron aceptados por la comunidad médica hasta 2011. [veinte]

Un grupo de genetistas logró curar la hemofilia en ratones de laboratorio utilizando virus adenoasociados. [21] No se observaron efectos secundarios dentro de los 8 meses.

En 2011, Neovasculgen se registró en Rusia, el primer fármaco de terapia génica de su clase para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica, incluida la isquemia crítica de las extremidades. La composición de la preparación es plásmido de ácido desoxirribonucleico superenrollado pCMV-VEGF165.

2012

Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España ( español :  Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas ) bajo el liderazgo de su directora María Blasco ( español :  María Blasco ) demostraron que la esperanza de vida de los ratones se puede aumentar con una sola inyección de un fármaco que afecta directamente los genes del animal en la edad adulta. Lo hicieron con la terapia génica, una estrategia nunca antes utilizada para combatir el envejecimiento. El uso de este método en ratones se reconoce como seguro y eficaz. Los ratones tratados a la edad de un año vivieron más tiempo en promedio en un 24%, y a la edad de dos años, en un 13%. Además, el tratamiento resultó en mejoras significativas en la salud animal, retrasando el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad, como la osteoporosis y la resistencia a la insulina, y mejorando los indicadores del envejecimiento, como la coordinación neuromuscular. Este estudio "muestra que es posible desarrollar una terapia génica antienvejecimiento basada en la telomerasa sin aumentar la incidencia de cáncer", dicen los autores. Así, la terapia génica se está convirtiendo en una de las áreas prometedoras que están naciendo actualmente en el campo terapéutico de la prolongación radical de la vida y la detención del envejecimiento. [22] [23]

El 2 de noviembre, la Comisión Europea autorizó por primera vez el lanzamiento y la venta en la UE de un fármaco basado en terapia génica de la empresa holandesa uniQure para el tratamiento de una enfermedad genética grave: la deficiencia de lipoproteína lipasa [24] . El costo del medicamento será de 1,6 millones de dólares estadounidenses, lo que constituye un récord en la historia de la medicina.

Desde 2012, se vende en Rusia un fármaco que trata la aterosclerosis vascular mediante terapia génica local [25] .

2013

En 2013, solo cinco medicamentos genéticos están aprobados para uso clínico en el mundo: tres para el tratamiento de neoplasias malignas, el cuarto para el tratamiento de una enfermedad hereditaria rara: la deficiencia de lipoproteína lipasa y neovasculgen.

2017

En noviembre de 2017, se llevó a cabo en California el primer procedimiento del mundo para "editar" el genoma de un humano adulto dentro de su cuerpo. El paciente era un hombre con mucopolisacaridosis tipo II ( síndrome de Hunter ) [26] [27] .

2019

Basado en el vector adenoasociado AAV9, se creó el fármaco Zolgensma para el tratamiento de la atrofia muscular espinal . Este fármaco se considera el fármaco más caro con un coste de curso (1 inyección) de más de 2 millones de dólares [28] . Permitido en varios países desde 2019 [29] [30] . Según algunas estimaciones, unas mil aplicaciones del fármaco son posibles hasta 2025 o 2027 [31] [32] .

Métodos de terapia génica

Los nuevos enfoques para la terapia génica de células somáticas se pueden dividir en dos grandes categorías: terapia génica ex vivo e in vivo . Se están desarrollando fármacos específicos basados ​​en ácidos nucleicos: enzimas de ARN, oligonucleótidos modificados por métodos de ingeniería genética, corrección de mutaciones génicas in vivo , etc.

El uso de materiales activados por genes modificados con fármacos de terapia génica durante la implantación permite una liberación retardada y prolongada del fármaco in situ [33] [34] .

El desarrollo de herramientas tan poderosas para la modificación genética como CRISPR / Cas9 [35] [36] brindó a la humanidad la oportunidad en un futuro cercano de eliminar con éxito las causas de las enfermedades hereditarias con la ayuda de la modificación genética [37] [38] y aumentar la resistencia del organismo a las enfermedades seniles [39] .

Hay varias formas de introducir nueva información genética en las células de los mamíferos. Esto permite el desarrollo de métodos directos para el tratamiento de enfermedades hereditarias: métodos de terapia génica.

Se utilizan dos enfoques principales, que difieren en la naturaleza de las células diana:

Riesgos

La terapia génica puede proporcionar beneficios clínicos y conducir a la expansión y transformación maligna de clones hematopoyéticos con inserciones de vectores transferibles cerca de oncogenes, cuando se usan vectores lentivirales, lo que aumentará el riesgo de leucemia [40] .

Véase también

Notas

  1. ↑ Solo células somáticas, desde el punto de vista de la ley rusa. También hay terapia génica de línea germinal en el mundo.
  2. ↑ Ley Federal del 5 de julio de 1996 N 86-FZ "Sobre la Regulación Estatal en el Campo de las Actividades de Ingeniería Genética" (con enmiendas y adiciones) Ley Federal del 5 de julio de 1996 N 86-FZ "Sobre la Regulación Estatal en el Campo de las Actividades de Ingeniería Genética" Ingeniería “actividad de ingeniería” Con reformas y adiciones de fecha: 12 de julio de 2000, 30 de diciembre de 2008, 4 de octubre de 2010, 19 de julio de 2011 Artículo 2. Conceptos básicos . Fecha de acceso: 27 de octubre de 2014. Archivado desde el original el 28 de octubre de 2014.
  3. ↑ van Diemen FR , Kruse EM , Hooykaas MJ , Bruggeling CE , Schürch AC , van Ham PM , Imhof SM , Nijhuis M. , Wiertz EJ , Lebbink RJ CRISPR/Cas9-Mediated Genome Editing of Herpesviruses Limits Productive and Latent Infections.  (inglés)  // Patógenos PLoS. - 2016. - Vol. 12, núm. 6 _ — P. e1005701. - doi : 10.1371/journal.ppat.1005701 . — PMID 27362483 .
  4. ↑ Friedmann T., Roblin R. ¿Terapia génica para enfermedades genéticas humanas? (Inglés)  // Ciencia. - 1972. - Marzo ( vol. 175 , no. 4025 ). - Pág. 949-955 . -doi : 10.1126 / ciencia.175.4025.949 . - . —PMID 5061866 .
  5. ↑ Rogers S., New Scientist 1970, pág. 194
  6. ↑ Cepko CL, Roberts BE, Mulligan RC Construcción y aplicaciones de un vector lanzadera de retrovirus murino altamente transmisible  // Cell  :  revista. - Cell Press , 1984. - Julio ( vol. 37 , no. 3 ). - P. 1053-1062 . - doi : 10.1016/0092-8674(84)90440-9 . —PMID 6331674 .
  7. ↑ La primera terapia génica . Fundación Ciencias de la Vida (21 de junio de 2011). Fecha de acceso: 7 de enero de 2014. Archivado desde el original el 28 de noviembre de 2012.
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  11. ↑ Voz de América (enlace inaccesible) . Consultado el 6 de diciembre de 2008. Archivado desde el original el 9 de diciembre de 2008. 
  12. ↑ Copia archivada (enlace no disponible) . Consultado el 16 de mayo de 2009. Archivado desde el original el 3 de mayo de 2009. 
  13. ↑ Copia archivada (enlace no disponible) . Fecha de acceso: 16 de mayo de 2009. Archivado desde el original el 26 de abril de 2009. 
  14. ↑ Copia archivada (enlace no disponible) . Fecha de acceso: 16 de mayo de 2009. Archivado desde el original el 26 de abril de 2009. 
  15. ↑ Copia archivada (enlace no disponible) . Fecha de acceso: 16 de mayo de 2009. Archivado desde el original el 26 de abril de 2009. 
  16. ↑ Dina Fine Marón. El camino desde el mundo del silencio // En el mundo de la ciencia . - 2019. - Nº 1/2 . - S. 142-150 .
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  22. ↑ La terapia génica ha aumentado la esperanza de vida | yo vivo. ¡Yo vivo! ¡Excelente! :) _ Consultado el 11 de agosto de 2012. Archivado desde el original el 14 de abril de 2014.
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