Protrombinasa

La protrombinasa ( del inglés  prothrombinase complex ) es un complejo complejo que consta de factores de coagulación X y V activados , que se forma en la superficie de fosfolípidos de las membranas plaquetarias en presencia de iones de calcio . [1] Cataliza la conversión del factor II de una forma inactiva ( protrombina ) a una forma activa ( trombina ).

Formación del complejo protrombinasa

La formación del complejo de protrombinasa (protrombinasa) se produce en la superficie de las plaquetas . Los factores de coagulación X y V activados , los iones de calcio y los fosfolípidos plaquetarios aniónicos están involucrados en este proceso .

Fosfolípido plaquetario aniónico (sinónimo: factor plaquetario 3; tromboplastina plaquetaria; factor de fosfolípido de membrana): ubicado en la superficie interna de la membrana citoplasmática de las plaquetas, lleva una carga negativa (por eso se llama aniónico ) [2] . Cuando la pared del vaso se daña, las plaquetas se activan y el fosfolípido plaquetario aniónico se expande hacia la superficie exterior de la membrana plaquetaria (aparentemente durante la desgranulación ).

Después de la expansión del fosfolípido aniónico en la superficie exterior de las plaquetas, los iones de calcio entran en el proceso. Estos últimos, al poder formar varios enlaces de coordinación, conectan entre sí un fosfolípido plaquetario aniónico y la protrombina. En la sección N-terminal de la protrombina hay un aminoácido especial  : γ-carboxiglutamato (dicho aminoácido se forma en paralelo con la síntesis de protrombina en el hígado en presencia de vitamina K ). El γ-carboxiglutamato tiene dos grupos carboxilo que se unen a los iones de calcio, y los que ya se unen directamente a un fosfolípido aniónico cargado negativamente.

También hay un receptor específico en la membrana citoplasmática , al que se conecta el factor de coagulación V activado. Después de que el factor V se une a una plaqueta, actúa como un receptor al que se une el factor X. Eso, a su vez, se une al fragmento F-1 2 de protrombina y corta la molécula de protrombina en ciertos sitios. [3]

Por lo tanto, el complejo de protrombinasa está representado por cuatro componentes principales [1] :

Funcionamiento del complejo protrombinasa

La acción del complejo de protrombinasa se dirige a la protrombina (factor de coagulación II). La molécula de protrombina es una glicoproteína de cadena sencilla con un peso molecular de 72 kDa . Tiene una región N-terminal (grupo amino libre) y una región C-terminal (grupo carboxilo libre). La región N-terminal de la molécula contiene γ-carboxiglutamato, con la ayuda de la cual la protrombina se une a la superficie de las plaquetas a través de iones de calcio. La protrombina consta de dos mitades: F-1 2 (no se incluirá posteriormente en la composición de la trombina) y pretrombina (forma la base de la futura trombina).

Después de la formación de protrombinasa, el factor X activado, que forma parte del complejo de protrombinasa, cataliza la escisión de la molécula de protrombina en ciertos sitios (ver Fig.). Como resultado, se libera trombina, que consta de dos cadenas polipeptídicas (A y B) conectadas por un enlace bisulfuro.

Los investigadores pudieron identificar claramente los sitios en la molécula de protrombina que son cortados por el factor X. Hay dos de ellos: un sitio está ubicado después de Arg 271 y el otro después de Arg 320 . [cuatro]

Inactivación de la protrombinasa

El factor de coagulación V activado (acelerina) actúa como un intermediario a través del cual el factor de coagulación X se adhiere a la plaqueta. Uno de los principales mecanismos de inactivación del complejo protrombinasa está dirigido al factor de coagulación V. El hecho es que la proteína C activada ataca al factor V y corta su molécula en los siguientes sitios: Arg 306 , Arg 506 y Arg 679 . [5] . Después de la destrucción del factor V, el complejo de protrombinasa pierde su enlace nodal y se desintegra.

Algunas pautas indican que la protrombinasa es inactivada por la trombina [3] . Sin embargo, este fenómeno también está mediado por la proteína C, ya que la trombina activa la proteína C, que a su vez inactiva la propia protrombinasa.

Papel en las enfermedades

La deficiencia de cualquiera de los componentes del complejo de protrombinasa puede conducir a condiciones patológicas . Sin embargo, tales condiciones son extremadamente raras. Por ejemplo, la deficiencia del factor de coagulación V, la parahemofilia  , es una rara enfermedad autosómica recesiva con una incidencia de 1:1.000.000 [6] . La incidencia de la deficiencia del factor X también es de aproximadamente 1:1 000 000 [7] .

En 1993, el científico sueco Bern Dahlback (Sueco B. Dahlback ) describió la trombofilia familiar , cuya causa era la incapacidad de la sangre para responder a la proteína C ya activada. Un año después, en 1994, en la ciudad holandesa de Leiden , el profesor R. Bertina et al., para descifrar la patogenia de esta trombofilia. Resultó que en el gen que codifica el factor V, se produce una mutación sin sentido [8] G1691A (1691 nucleótidos, normalmente representados por guanina , serán reemplazados por adenina ), lo que lleva a la sustitución del aminoácido en la composición de la proacelerina R506Q (en la posición 506, la arginina cambia a glutamina ). Como resultado, el punto de aplicación de la proteína C de inactivación desaparece y no es capaz de destruir el factor V. Por lo tanto, aumenta la vida útil de la protrombinasa, se forma potencialmente más trombina, y este último hecho sugiere que aumenta el riesgo de trombosis venosa. significativamente. Esta patología lleva el nombre de la ciudad donde fue posible descifrar la patogenia de la enfermedad: "enfermedad del factor V Leiden". [9] Este defecto genético es la causa más común de trombofilia hereditaria en residentes de países europeos. El factor V Leiden ocurre en el 3-5% de la población blanca, pero existen diferencias regionales significativas. Entonces, en Italia, la mutación es rara, y en Grecia, la frecuencia de transporte alcanza el 15%. La mutación prácticamente no se encuentra en africanos, indios, chinos, japoneses, en algunas áreas de Groenlandia. [diez]

Factor Enfermedad Vínculo patogenético coagulación de la sangre Riesgo estimado
V Parahemofilia (enfermedad de Ovren) Deficiencia de factor V Sangrado, diátesis hemorrágica
V Mutación de Leiden el factor V es resistente a la proteína C Trombosis venosas
X Deficiencia de factor X Sangrado, diátesis hemorrágica

Fármacos que actúan sobre la protrombinasa

Este grupo incluye medicamentos que pueden actuar sobre al menos uno de los componentes del complejo de protrombinasa y, por lo tanto, cambiar la función de la protrombinasa. La heparina no fraccionada (abbr.: UFH) tiene esta capacidad, esta última, con la ayuda de la antitrombina III, inactiva los factores de coagulación activos II y X.

La molécula de antitrombina contiene centros de arginina (igual que en el fibrinógeno y la protrombina, que se ven afectados por los factores de coagulación activos II y X, respectivamente), a los que se unen la trombina y el factor X activo. Estos últimos, al unirse a la antitrombina III, se eliminan del torrente sanguíneo y ya no participan en la coagulación. La HNF se adhiere a los sitios de lisina de la antitrombina III, lo que provoca cambios conformacionales en esta última y aumenta su actividad.

Si se fracciona la heparina no fraccionada, se pueden obtener fracciones de heparina de alto peso molecular y heparina de bajo peso molecular (abreviatura: LMWH). Resultó que hay al menos dos diferencias fundamentales entre ellos:

  1. La heparina de alto peso molecular inhibe predominantemente el factor II y la HBPM inhibe el factor X.
  2. LMWH tiene una duración de acción más prolongada.

Recientemente se han obtenido fracciones muy pequeñas de heparina, por ejemplo, el fármaco Fondaparinux , que es un pentosacárido que, al unirse a la antitrombina III, inhibe únicamente el factor X de la coagulación (HBPM, aunque inhiben predominantemente el factor X, pero el efecto sobre la trombina no está excluido) [9] .

Índice UFG NMG fondaparinux
Efecto biológico Inhibe los factores IIa, Xa, así como IXa, XIa y XIIa Inhibe el factor Xa (en menor medida - IIa) Inhibe selectivamente el factor Xa
Unión a otros factores de la coagulación +++ ++ -
Vida media, h 3 cuatro 17-21
biodisponibilidad treinta % Más del 90% Sobre 100%
Rutas de excreción Células reticuloendoteliales y endoteliales, en una pequeña cantidad - riñones Principalmente riñones riñones
plaquetas Inhibe la función Tiene un impacto mínimo No afecta
Trombocitopenia inducida por heparina 2-5% 1-2% No causa
Número de inyecciones por día 2-4 1-2 una

Notas

  1. 1 2 Kozlovskaya L. V., Nikolaev A. Yu. Libro de texto sobre métodos de investigación de laboratorio clínico. - 2ª ed. — M.: Medicina, 1984, 288 p., il. (página 79)
  2. Factores de coagulación plaquetaria y fibrinólisis . Consultado el 4 de noviembre de 2011. Archivado desde el original el 24 de abril de 2012.
  3. 1 2 Murray R., Grenner D., Meyes P., Rodwell W. Bioquímica humana: en 2 volúmenes. T. 2. Per. del inglés: -M.: Mir, 1993. - 415 p., il. ISBN 5-03-001775-5 (págs. 326-327)
  4. Krishnaswamy S. Especificidad y función del sustrato impulsada por exositas en la coagulación  //  J. Thromb. hemost. : diario. - 2005. - Enero ( vol. 3 , no. 1 ). - Pág. 54-67 . -doi : 10.1111 / j.1538-7836.2004.01021.x . —PMID 15634266 .
  5. Kalafatis M., Rand MD, Mann KG El mecanismo de inactivación del factor V humano y el factor Va humano por la proteína C activada  //  J. Biol. química  : diario. - 1994. - Diciembre ( vol. 269 , no. 50 ). - Pág. 31869-31880 . —PMID 7989361 .
  6. van Wijk R., Nieuwenhuis K., van den Berg M., Huizinga EG, van der Meijden BB, Kraaijenhagen RJ, van Solinge WW Cinco mutaciones novedosas en el gen del factor V de coagulación sanguínea humana asociadas con la deficiencia del factor V tipo I  ( inglés)  // Sangre : diario. — Sociedad Americana de Hematología, 2001. — julio ( vol. 98 , no. 2 ). - Pág. 358-367 . -doi : 10.1182/ sangre.V98.2.358 . —PMID 11435304 .
  7. ^ Auerswald G. Profilaxis en trastornos raros de la coagulación: deficiencia del factor X  // Thromb  . Res. : diario. - 2006. - vol. 118 Suplemento 1 . — PS29-31 . -doi : 10.1016/ j.thromres.2006.01.015 . —PMID 16574201 .
  8. Una mutación sin sentido es una mutación puntual, como resultado de la cual el codón cambiado comienza a codificar un aminoácido diferente.
  9. 1 2 Bokarev I. N., Popova L. V. Tromboembolismo venoso y embolismo pulmonar. - M.: Agencia de Información Médica, 2005. - 208 p. ISBN 5-89481-291-7 (págs. 23-25)
  10. A. A. Gusina, N. B. Gusina Defectos genéticos en proteínas pro y anticoagulantes como factores de riesgo de trombosis venosa Copia de archivo fechada el 20 de septiembre de 2011 en Wayback Machine  - Journal of Medical News, 2006 - No. 9.

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