Esta página describe el proceso de estabilización de sinapsis mediado por moléculas de adhesión celular. Para ver artículos relacionados, visite las siguientes páginas: Plasticidad sináptica , moléculas de adhesión celular .
La estabilización de sinapsis es un proceso crítico tanto en el sistema nervioso en desarrollo como en el adulto que resulta de la última fase de potenciación a largo plazo . Los mecanismos de este proceso incluyen el fortalecimiento y mantenimiento de sinapsis activas (a través de un aumento en la expresión de elementos del citoesqueleto y matriz extracelular, así como proteínas estructurales postsinápticas que median vías de señalización) y la eliminación de las inactivas. Las moléculas de adhesión celular (MCA) juegan un papel importante en la estabilización y el mantenimiento de la estructura de la sinapsis . Gerald Edelman descubrió los MCA y, al estudiar sus funciones, demostró que estas moléculas son necesarias para el proceso de migración celular en particular y la formación del sistema nervioso en general. [1] [2] En el sistema nervioso maduro , la plasticidad sináptica relacionada con el aprendizaje y la memoria depende en gran medida del funcionamiento de las moléculas de adhesión celular. [3]
Las moléculas de adhesión celular sináptica juegan un papel fundamental en el movimiento del axón durante su crecimiento y el establecimiento de conexiones sinápticas entre las neuronas. Son participantes integrales en muchos procesos sinápticos, como la correcta regulación de las vías de transducción de señales pre y postsinápticas , la circulación de vesículas dentro de la sinapsis, la integración de receptores postsinápticos y la instalación de elementos del citoesqueleto que aseguran la estabilidad de la sinapsis. como un sistema [cuatro]
Los MCA sinápticos (también conocidos como moléculas similares a la nectina) son un tipo especial de moléculas de adhesión sináptica que se encuentran en los vertebrados y que promueven el crecimiento y la estabilización de las sinapsis excitatorias (pero no inhibidoras). Los MCA sinápticos se localizan principalmente en el cerebro en los sitios presinápticos y postsinápticos de la sinapsis; su estructura incluye los dominios de proteínas intracelulares FERM (un dominio que media la asociación de una proteína incrustada en la membrana con elementos del citoesqueleto) y PDZ (un importante dominio de ~80 aminoácidos presente en la mayoría de las moléculas de señalización que están involucradas en los procesos de adhesión celular, y , as y FERM, que promueve la unión de proteínas al citoesqueleto), un dominio transmembrana y tres dominios inmunoglobulares extracelulares. Durante el neurodesarrollo, las MCA sinápticas como SynCAM1 actúan como sensores de contacto para el cono de crecimiento axonal en la formación de sinapsis axonal-dendríticas y un complejo de adhesión estable . [5]
Junto con las neuroliginas , los MCA sinápticos son tipos de moléculas de adhesión celular que son suficientes para iniciar la formación de terminales presinápticos, lo que se demostró cuando estas moléculas se agregaron al medio de células neuronales y no neuronales cocultivadas, donde iniciaron la formación. de terminales presinápticas. La unión de dos MCA monofiléticos, uno en el cono de crecimiento del axón y el otro en la espina dendrítica, conduce al establecimiento de un contacto inicial entre las neuronas presinápticas y postsinápticas. [6]
Los mAbs sinápticos pertenecen a una familia de proteínas de inmunoglobulina incrustadas en la membrana postsináptica e interactúan con la proteína del andamio postsináptico PSD-95, que ayuda a unir el complejo al citoesqueleto subyacente. [7]
Las cadherinas son moléculas de adhesión celular monofiléticas dependientes de calcio que forman complejos con sus compañeros intracelulares, las cateninas . [8] Los componentes de este complejo se unen a varias proteínas de andamiaje, fosfatasas, quinasas y receptores. Las cadherinas clásicas tienen cinco sitios de unión de calcio repetitivos extracelulares, un dominio transmembrana y una cola intracelular con un dominio de unión de catenina distal que se extiende hacia el citosol. [9] [10] Trabajos recientes han demostrado el papel del complejo cadherina-catenina en varios procesos del sistema nervioso central, como la estabilización sináptica y la plasticidad sináptica .
Muchas cadherinas en el SNC muestran diferentes patrones de expresión espacial y temporal. Por ejemplo, la N-cadherina se expresa ampliamente en las sinapsis en desarrollo y luego permanece en la zona activa madura de la sinapsis, lo que implica la eficacia de este complejo como mediador que responde a los cambios dentro de la sinapsis, y así sucesivamente. regulando su estabilidad. De hecho, los cambios locales en la actividad sináptica afectan la expresión de los complejos de cadherina-catenina. Un aumento en la actividad en una espina dendrítica particular conduce a la dimerización de la N-cadherina, que luego se escinde, lo que lleva a la inhibición de la acción de los factores de transcripción celular. Esta inhibición tiene un efecto significativo sobre la plasticidad sináptica.
En el caso de la formación de espinas dendríticas y su posterior poda , se propuso y confirmó la siguiente hipótesis. [11] [12] Esta hipótesis sugiere que cómo se distribuyen los complejos de cadherina-catenina entre las espinas (la distribución depende de la actividad funcional de las espinas) determina el destino de cada espina dendrítica individual. Es decir, la competencia intraespinal por la β-catenina determina si una espina dada madurará o sufrirá una poda negativa. Este es el mecanismo más importante en el "procesamiento" de las redes corticales y ocurre a lo largo del desarrollo del sistema nervioso.
Las nectinas son una familia de proteínas separada de moléculas de adhesión celular. Estos MCA están involucrados en el inicio del contacto entre los procesos presinápticos y postsinápticos durante la formación de sinapsis. Dentro de la sinapsis , se encontraron y caracterizaron cuatro tipos de nectinas, respectivamente, Nektin-1, −2, −3 y −4. [13] Todas las nectinas unidas a la membrana tienen una región extracelular con tres bucles similares a las inmunoglobulinas. El bucle distal se denomina bucle tipo V y los dos bucles proximales se denominan bucles tipo C2. Varias nectinas dentro de una sola membrana se unen entre sí en bucles de tipo V, formando un grupo de proteínas de nectina; El proceso se llama agrupamiento cis. Cuando dos células, cada una con su propio grupo cis, entran en contacto, forman un complejo fuerte (grupo trans) que proporciona adhesión y, en algunos casos, señalización entre las dos células. [catorce]
Se obtuvo información confiable sobre el papel de las nectinas en la estabilización sináptica del estudio de las sinapsis entre los llamados. Fibras de musgo y dendritas de células piramidales en la región CA3 del hipocampo . [15] Entre los tipos de nectina mencionados anteriormente, la Nectina-1 y la Nectina-3, que están ancladas en las membranas postsináptica y presináptica, respectivamente, participan en la formación y estabilización de las sinapsis, donde forman contactos extracelulares heterófilos entre sí. El dominio intracelular de todas las nectinas se une directamente a una proteína llamada L-afadin. L-Afadin es una proteína de unión a actina que interactúa con la actina F del citoesqueleto de actina . Por lo tanto, las nectinas forman un sistema rígido de andamiaje de actina, lo que permite que la sinapsis se desarrolle en un entorno controlado y estable. [dieciséis]
En el proceso de maduración de las sinapsis en la región CA3 del hipocampo, nectinas y cadherinas, estrechamente asociadas entre sí en los procesos de estabilización sináptica, son desplazadas hacia la periferia de la zona activa (lugares de liberación de neurotransmisores) y forman un local sitio de adhesión, el llamado. Unión Puncta Adherentia (PAJ). Los contactos PAJ son muy similares a los contactos de adhesión que se observan en los tejidos epiteliales . La formación de tal conexión proporciona a las membranas presinápticas y postsinápticas emergentes un espacio para la interacción y, en el futuro, una fijación confiable en los elementos del citoesqueleto.
Las interacciones neurexina - neuroligina ayudan a formar la asimetría funcional transináptica necesaria para estabilizar y mantener la transducción de señales normal . [17] La proteína de membrana presináptica neurexina y su pareja de unión, la proteína de membrana postsináptica neuroligina, forman un complejo temprano en el desarrollo del sistema nervioso y se sabe que son potentes inductores de la sinaptogénesis. [18] Las células no neuronales que expresan artificialmente neurexina pueden inducir el desarrollo de la especialización postsináptica en células neuronales cocultivadas; [19] , la especialización presináptica en las neuronas vecinas es estimulada por células que expresan neuroligina. [20] [21] Sin embargo, a pesar del importante papel de ambos en los procesos de sinaptogénesis, estos mAbs no son necesarios para la formación de conexiones neuronales durante el desarrollo del sistema nervioso. [22] Los ratones con triple inactivación con neurexina o neuroligina mutantes mostraron un número normal de sinapsis, pero los procesos de señalización sináptica se vieron afectados debido a la expresión de un fenotipo letal en la etapa embrionaria de desarrollo. [23] Por lo tanto, la neurexina y la neuroligina no son necesarias para la formación de sinapsis per se, pero son vitales para la maduración y la integración de las sinapsis en el sistema general.
Además de su unión extracelular entre sí, las neurexinas y las neuroliginas interactúan intracelularmente con toda una red de proteínas adaptadoras y estructuras de andamiaje que, en interacción con el citoesqueleto de actina , ayuda a localizar correctamente los componentes necesarios para la transmisión sináptica. Por ejemplo, la primera neuroligina descubierta (NLGN1), identificada por su dominio PDZ asociado con la conocida proteína de armazón PSD95 en las sinapsis glutamatérgicas , se une funcionalmente a los receptores NMDA a un lugar en la membrana postsináptica. [24] De manera similar, otra isoforma de neuroligina (NLGN2) interactúa con la proteína estructural gefirina, específica para las sinapsis GABAérgicas , y es responsable de la activación de la proteína sináptica adaptadora colibistina. [25] Las interacciones intracelulares de las neurexinas no son menos importantes en la implementación de los mecanismos más importantes de transmisión sináptica. Al igual que las neuroliginas, las neurexinas tienen un dominio PDZ asociado con la quinasa dependiente de calcio-calmodulina. Además de ser capaz de fosforilarse a sí misma y a la neurexina, la cinasa dependiente de calmodulina facilita la interacción entre las neurexinas y las proteínas de unión a actina, lo que proporciona un vínculo directo a través del cual las neurexinas modulan la dinámica del citoesqueleto, lo que en última instancia es importante para la plasticidad y la estabilidad sinápticas. La neurexina también puede unirse a la sinaptotagmina , una proteína incrustada en la membrana de las vesículas sinápticas; además, promueve la unión a los canales de calcio dependientes de voltaje que median la corriente de iones necesaria para la exocitosis de neurotransmisores . [26] Por lo tanto, la neurexina y la neuroligina coordinan los aspectos morfológicos y funcionales de la sinapsis, lo que, a su vez, permite que los contactos emergentes e inmaduros se estabilicen en plataformas funcionales completas para la neurotransmisión.
Las moléculas de adhesión no convencionales como las efrinas (una familia de proteínas ligando del receptor eph) también desempeñan un papel en la estabilización de los contactos sinápticos. Los receptores de Eph y sus ligandos de efrina están involucrados en muchos procesos celulares diferentes durante el desarrollo y la maduración de un organismo, incluida la guía axonal , la migración neuronal, la sinaptogénesis y la poda sináptica. [27] [28] En el hipocampo , los astrocitos pueden regular la morfología de las espinas dendríticas a través de la señalización bidireccional de ephrin/Eph. [29] Los astrocitos y sus procesos expresan Ephrin-A3, mientras que las neuronas del hipocampo son ricas en receptores de tipo EphA4. Esta interacción, mediada por la señalización de Ephrin-A3/EphA4, induce la selección y activación de la quinasa 5 dependiente de ciclina (Cdk5), que luego fosforila la efexina (ephexin1), uno de los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF). [30] Fosforilada, la efexina1 puede activar RhoA, una pequeña GTPasa , lo que conduce a la activación posterior de su efector, la quinasa RhoA, que a su vez da como resultado una redistribución de los filamentos de actina. A través de este mecanismo, los procesos astrocíticos pueden estabilizar las ramas dendríticas individuales, así como la maduración de sus espinas a través de la señalización ephrin/Eph. Curiosamente, la señalización directa que involucra la activación de EphA4 conduce a la estabilización de las proteínas sinápticas en las uniones neuromusculares . Al igual que en la interacción neurona-glial mediada por EphA4/Ephrin-A3, este proceso regula la dinámica del citoesqueleto de actina a través de la activación de RhoA quinasa a través de efexin.
La señalización de Ephrin-B/EphB también está involucrada en la estabilización de sinapsis a través de varios mecanismos. Estas moléculas contienen colas citoplásmicas que interactúan con las proteínas de andamiaje a través de sus dominios PDZ, estabilizando las sinapsis recién formadas en el SNC. Por ejemplo, ephrin-B3 interactúa con la proteína adaptadora del receptor de glutamato (GRIP-1) para regular el desarrollo de terminaciones dendríticas excitatorias. Este proceso, estudiado por primera vez en un cultivo de neuronas del hipocampo, mostró que la señalización inversa de Eph/ephrin-B3 conduce a la unión de GRIP1 a la membrana de la terminal postsináptica. [31] Una vez en la membrana postsináptica, GRIP1 ayuda a anclar los receptores de glutamato en ella. Este proceso también incluye la fosforilación de un residuo de serina cerca del extremo carboxilo de la efrina-B (próximo al motivo de unión a PDZ), lo que conduce a la estabilización de los receptores de tipo AMPA en las sinapsis.
Otro mecanismo encontrado en las neuronas del hipocampo ha demostrado que la señalización de EphB puede promover la maduración de las espinas dendríticas al regular la actividad de GTPasa de tipo Rho, como se observa con EphAs. [32] Pero a diferencia de EphAs, se ha demostrado que los receptores EphB2 interactúan con los receptores NMDAR postsinápticos y, bajo la influencia de la efrina-B, se unen al complejo Tiam1, uno de los factores del recambio de nucleótidos de guanina. [33] La fosforilación de Tiam1 ocurre en respuesta a la actividad de los receptores NMDAR, lo que da paso a una entrada de calcio que activa Tiam1. Este mecanismo también puede conducir a reordenamientos en el citoesqueleto de actina. Curiosamente, como resultado de esta estabilización, tanto la señalización directa de EphB2 como la señalización inversa de ephrin-B3 conducen a un efecto de potenciación a largo plazo a través de los receptores NMDAR. [34]