Inmunodeficiencia combinada severa

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inmunodeficiencia combinada severa
CIE-11 4A01.10
CIE-10 D81.0 , D81.2 y D81.1
CIE-9 279.2
EnfermedadesDB 11978
Malla D016511

La inmunodeficiencia combinada severa ( SCID , también alinfocitosis  , síndrome de Glyantsman-Rinicker, síndrome de inmunodeficiencia combinada severa y alinfoplasia tímica [1] ) es una enfermedad genética en la que, como resultado de un defecto en uno de los genes, el trabajo de los componentes de los linfocitos B y T del sistema inmunitario adaptativo. La inmunodeficiencia combinada grave es una forma grave de inmunodeficiencia hereditaria , que también se conoce como síndrome del niño de la vejiga , ya que los pacientes son extremadamente vulnerables a las enfermedades infecciosas y se ven obligados a estar en un entorno estéril. Uno de esos pacientes fue David Vetter . La inmunodeficiencia combinada severa es el resultado de un daño tan severo en el sistema inmunológico que este último se considera prácticamente ausente.

Los síntomas de la inmunodeficiencia combinada grave pueden incluir diarrea crónica , infecciones de oído, neumocistosis recurrente y candidiasis oral profusa . Sin tratamiento, a menos que se haya realizado con éxito un trasplante de células madre hematopoyéticas , los niños generalmente mueren dentro del primer año de vida debido a infecciones recurrentes graves.

Prevalencia

La prevalencia de inmunodeficiencia combinada grave citada con mayor frecuencia es de aproximadamente 1 por cada 100 000 nacimientos, aunque algunos consideran que se trata de una subestimación de la prevalencia real [2] . En Australia, se informa una incidencia de 1 en 65.000 nacimientos [3] .

Estudios recientes han demostrado que en la población navajo , 1 de cada 2500 niños hereda la inmunodeficiencia combinada grave. Esta es la razón de un porcentaje significativo de morbilidad y mortalidad entre los niños de este grupo étnico [4] . La investigación actual ha revelado un patrón similar entre las tribus apaches [5] .

Tipos

Tipo de Descripción
Inmunodeficiencia severa ligada al cromosoma X El tipo más común de inmunodeficiencia combinada grave que ocurre debido a mutaciones en el gen que codifica las cadenas gamma comunes, cuya proteína es común para los receptores de interleucina IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 y IL-21. Las interleucinas enumeradas y sus receptores participan en el desarrollo de los linfocitos T y B. Como resultado de las mutaciones, se producen disfunciones de la cadena gamma común y, como resultado, el defecto se extiende al proceso de señalización de las interleucinas. Hay una falla casi completa del sistema inmunológico, tanto en el desarrollo como en la funcionalidad, con muy pocos linfocitos T , células NK y linfocitos B no funcionales .

La cadena gamma común está codificada por el gen del receptor gamma IL-2, que se encuentra en el cromosoma X. Heredado como un rasgo recesivo.

Deficiencia de adenosina desaminasa El segundo tipo más común de inmunodeficiencia combinada grave. Es causada por un defecto en la enzima adenosina desaminasa, que es esencial para la descomposición de las purinas . La falta de adenosina desaminasa provoca la acumulación de dATP. Este metabolito inhibe la actividad de la enzima ribonucleótido reductasa, que interviene en la conversión de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos. La eficacia del sistema inmunitario depende de la proliferación de linfocitos y, por tanto, de la síntesis de dNTP. Si la ribonucleótido reductasa no puede funcionar normalmente, se bloquea la proliferación de linfocitos y se compromete el sistema inmunitario.
síndrome de presagio La producción de inmunoglobulinas requiere la participación de una enzima recombinante derivada de la recombinación de genes que activan RAG-1 y RAG-2.

Estas enzimas participan en el primer paso de la recombinación V(D)J , en la que los segmentos de linfocitos B o el ADN de los linfocitos T se reorganizan para crear nuevos receptores de células T o B.

Algunas mutaciones RAG-1 o RAG-2 impiden el proceso de recombinación V(D)J, lo que conduce a la aparición de TCTD [6] .

Síndrome de linfocitos desnudos El MHC de clase II no se expresa en la superficie de las células presentadoras de antígenos . Tipo de herencia autosómico recesivo .
Deficiencia de JAK3 JAK3 es una enzima que media la transducción a través de una cadena gamma común. La mutación del gen JAK3 también provoca una inmunodeficiencia combinada grave [7] .
Deficiencia de DCLRE1C/Artemisa Aunque los investigadores han identificado alrededor de una docena de genes que causan SCID, las poblaciones Navajo y Apache sufren la forma más grave de la enfermedad. Esto se debe a la ausencia del gen DCLRE1C/Artemis. Sin este gen, el cuerpo del niño no puede reparar el ADN ni producir anticuerpos.

Diagnósticos

Se están realizando estudios piloto en varios estados de EE. UU. para diagnosticar la inmunodeficiencia combinada grave en recién nacidos mediante la escisión de linfocitos T recombinantes. A partir del 1 de febrero de 2009, Wisconsin y Massachusetts están examinando a los recién nacidos para detectar esta afección [8] [9] . En Michigan, la detección de la inmunodeficiencia combinada grave comenzó en octubre de 2011 [10] . Sin embargo, actualmente no se dispone de pruebas estandarizadas para esta enfermedad debido a la diversidad del defecto genético en los recién nacidos. Algunas formas de inmunodeficiencia combinada grave pueden detectarse mediante la secuenciación del ADN fetal si hay motivos para sospechar la afección. De lo contrario, la enfermedad hereditaria no se diagnostica hasta alrededor de los 6 meses de edad. Como regla general, las infecciones recurrentes pueden indicar su presencia. El retraso en la detección de la inmunodeficiencia combinada grave se debe a que los recién nacidos tienen anticuerpos maternos durante las primeras semanas de vida y los niños con esta inmunodeficiencia parecen sanos.

Tratamiento

El tratamiento más común para la inmunodeficiencia combinada grave es el trasplante de células madre hematopoyéticas , que tiene éxito con un donante no emparentado o con un donante semicompatible, que puede ser uno de los padres. El último tipo de trasplante se llama "haploidéntico" y ha sido mejorado en el Memorial Cancer Center. Sloan-Kettering en Nueva York, así como en el Centro Médico de la Universidad de Duke, donde actualmente se realiza la mayor cantidad de trasplantes de este tipo [11] . En el trasplante de médula ósea haploidéntica, la presencia de médula ósea de donante es necesaria para evitar una reacción homóloga cuando se utilizan todas las células T maduras [12] . Por lo tanto, la funcionalidad del sistema inmunitario tarda más en desarrollarse en un paciente que recibe médula ósea. David Vetter , uno de los primeros en someterse a tal operación, finalmente murió a causa del virus de Epstein-Barr , que infectó la médula ósea trasplantada de su hermana. Hoy en día, los trasplantes realizados en los primeros tres meses de vida de un niño tienen una alta tasa de éxito. Los médicos también realizaron con éxito un trasplante intrauterino, realizado antes del nacimiento de un niño, utilizando sangre del cordón umbilical rica en células madre. El trasplante intrauterino permite que el sistema inmunitario fetal se desarrolle en el ambiente estéril del útero [13] . Sin embargo, una complicación como una enfermedad homóloga es bastante difícil de detectar [14] .

La terapia génica se ha propuesto como una alternativa al trasplante de médula ósea . En 1990, Ashanti de Silva, de 4 años, se convirtió en el primer paciente en someterse con éxito a una terapia génica. Los investigadores recolectaron muestras de sangre de Ashanti, aislaron algunos de los linfocitos y luego usaron el virus para insertar genes de adenosina desaminasa de tipo salvaje en el genoma . Luego, estas células se inyectaron nuevamente en el cuerpo y comenzaron a sintetizar la enzima normal. La deficiencia de adenosina desaminasa se compensó con inyecciones semanales adicionales [15] . Sin embargo, en el año 2000, los ensayos se suspendieron porque se encontró que 2 de cada 10 pacientes de terapia génica desarrollaron leucemia como resultado de la introducción de un gen portador de un retrovirus cerca de un oncogén . Posteriormente, el método se modificó para que de cada 10 niños nacidos con este trastorno inmunitario mortal y tratados experimentalmente entre 2009 y 2012, 9 permanecieran sanos (a partir de 2021). Esta terapia es más eficaz en los niños más pequeños, ya que el niño mayor, que tenía 15 años en ese momento, fue el único participante cuya función inmunitaria no se restauró con el tratamiento de terapia génica [16] [17] . Desde entonces, los investigadores han pasado al uso de lentivirus modificados como vector viral para la terapia génica. Estos virus pueden entrar en los núcleos de las células que no se dividen, lo que significa que deberían ser más seguros y efectivos en el contexto de la terapia génica. De acuerdo con los resultados publicados del ensayo de terapia génica ADA-SCID usando un vector lentiviral de fase 1/2, 48 de 50 niños que recibieron terapia génica aún estaban virtualmente curados de la enfermedad durante un período de seguimiento de tres años [16] [17] .

A partir de septiembre de 2020, una nueva forma potencial de restaurar el sistema inmunitario funcional de los bebés con inmunodeficiencia combinada grave utilizando la tecnología de edición del genoma CRISPR, propuesta por el Laboratorio de Investigación de Israel [18] , está en proceso de investigación y ensayo clínico .

También existen algunos tratamientos no curativos para la inmunodeficiencia combinada grave. El aislamiento posterior implica el uso de flujo de aire laminar y barreras mecánicas (para evitar el contacto físico con otras personas) para aislar al paciente de cualquier patógeno dañino presente en el ambiente externo [19] .

Notas

  1. ↑ Rapini, Ronald P.; Bolonia, Jean L.; Jorizzo, José L. (2007). Dermatología: Juego de 2 volúmenes. S t. Luis: Mosby. ISBN 1-4160-2999-0
  2. ↑ TAMIZAJE DEL RECIÉN NACIDO PARA LA ENFERMEDAD DE INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA . Fecha de acceso: 21 de septiembre de 2012. Archivado desde el original el 22 de agosto de 2016.
  3. ↑ Yee A, De Ravin SS, Elliott E, Ziegler JB (2008). "Inmunodeficiencia combinada severa: un estudio de vigilancia nacional". Pediatr Allergy Immunol 19(4): 298-302. doi:10.1111/j.1399-3038.2007.00646.x. PMID 18221464
  4. ^ ab "Noticias del país indio: una enfermedad rara y desconcertante obliga a los padres navajos a sobrellevar la situación". Consultado el 01-03-2008
  5. ↑ ab Li L, Moshous D, Zhou Y et al. (2002). "Una mutación fundadora en Artemisa, una proteína similar a SNM1, causa SCID en nativos americanos de habla atabascan". J. Immunol. 168(12): 6323-9. PMID 12055248
  6. ↑ Haq IJ, Steinberg LJ, Hoenig M et al. (2007). "Los polimorfismos de citoquinas asociados con GvHD no se asocian con el síndrome de Omenn en lugar de TB-SCID en pacientes con defectos en los genes RAG". clin. inmunol. 124(2): 165-9. doi:10.1016/j.clim.2007.04.013. PMID 17572155
  7. ↑ Pesu M, Candotti F, Husa M, Hofmann SR, Notarangelo LD, O'Shea JJ (2005). "Jak3, inmunodeficiencia combinada severa y una nueva clase de fármacos inmunosupresores". inmunol. Rvdo. 203:127-42. doi:10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x. PMID 15661026
  8. ↑ "Wisconsin, el primer estado de la nación en examinar a todos los recién nacidos para detectar la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) o "enfermedad del niño burbuja""
  9. ↑ "EXAMEN DEL RECIÉN NACIDO PARA LA ENFERMEDAD DE INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA"
  10. ^ "MDCH agrega inmunodeficiencia combinada grave (SCID) a la detección de recién nacidos"
  11. ^ "Inmunodeficiencia combinada grave (SCID): trastornos de inmunodeficiencia: Merck Manual Professional". Consultado el 01-03-2008
  12. ↑ ab Chinen J, Buckley RH (2010). "Inmunología del trasplante: órgano sólido y médula ósea". J. Allergy Clin. inmunol. 125 (2 Supl. 2): ​​S324-35
  13. ↑ Vickers, Peter S. (2009). Inmunodeficiencia combinada severa: hospitalización temprana y aislamiento. Hoboken NJ: John Wiley & Sons, 29-47. ISBN 978-0-470-74557-1
  14. ↑ Buckley RH (2004). "Defectos moleculares en inmunodeficiencia combinada grave humana y enfoques para la reconstitución inmune". año Rvdo. inmunol. 22(1): 625-655
  15. ↑ ab Fischer A, Hacein-Bey S, Cavazzana-Calvo M (2002). "Terapia génica de las inmunodeficiencias combinadas graves". Nat Rev Inmunol 2 (8): 615-621
  16. ↑ 1 2 Williams SCP (2021). Una década después de la terapia génica, los niños que nacen sanos con un trastorno inmunitario mortal permanecen Archivado el 21 de octubre de 2021 en Wayback Machine . Investigadores de UCLA brindan información actualizada sobre pacientes tratados por ADA-SCID entre 2009 y 2012. UCLA Newsroom
  17. ↑ 1 2 Reinhardt, B., Habib, O., Shaw, KL, Garabedian, E., Carbonaro-Sarracino, D.A., Terrazas, D., ... & Kohn, D.B. (2021). Resultados a largo plazo después de la terapia génica para la inmunodeficiencia combinada grave de adenosina desaminasa (ADA SCID). Sangre. 138(15), 1304-1316 PMID 33974038 doi : 10.1182/sangre.2020010260
  18. ↑ Entrevista: Investigadores israelíes están desarrollando una terapia de edición de genes CRISPR para SCID, entrevista con Ayal Hendel - Medicina CRISPR . Consultado el 4 de septiembre de 2020. Archivado desde el original el 19 de septiembre de 2020.
  19. ↑ Tamaroff MH, Nir Y, Straker N (1986). "Niños criados en un entorno de aislamiento inverso: efectos sobre el desarrollo cognitivo y emocional". J. Autismo Dev. Discordia. 16(4): 415-424
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