Colina-O-acetiltransferasa

La colina-O-acetiltransferasa , también colina acetiltransferasa , colina acetil-CoA transferasa ( en inglés  Choline acetyltransferase , abreviatura ChAT , CHAT , pero a veces CAT , EC 2.3.1.6 ) es una enzima de la familia de las aciltransferasas (un tipo de transferasa ) que cataliza la reacción de transferencia del grupo acetilo (CH 3 -CO) de la molécula de acetil-CoA a la molécula sustrato - colina , con la formación de acetilcolina (ACC) y coenzima A , según la ecuación:

La enzima cataliza una reacción muy importante, la acetilcolina resultante actúa como neurotransmisor . Como la mayoría de las proteínas de las terminaciones nerviosas, la ChAT se sintetiza en el cuerpo de la neurona (el soma) y luego se transporta a las terminaciones nerviosas (terminaciones), donde se encuentra en su concentración más alta. La presencia de esta enzima en las células nerviosas clasifica a dicha célula como una neurona " colinérgica ". En el cuerpo humano, la enzima colina acetiltransferasa está codificada por el gen CHAT ubicado en el décimo cromosoma [1] . La proteína consta de una secuencia de 748 residuos de aminoácidos y tiene un peso molecular de 82536 Da [2] .

Los estudios de las últimas dos décadas indican la existencia de un solo gen ChAT, que codifica varias formas e isoformas de la enzima [3] .

Estructura

La estructura 3D de ChAT se obtuvo usando cristalografía de rayos X PDB:2FY2 . La colina se une de forma no covalente en el centro activo de la enzima, entre el grupo amino cargado positivamente de la colina y el grupo hidroxilo del residuo de tirosina - Tyr552 , además, se forman enlaces de hidrógeno entre el grupo hidroxilo de la colina y el residuo de histidina - Su324 .

La colina como sustrato se aloja en un bolsillo en el interior de la ChAT, mientras que la acetil-CoA se aloja en un bolsillo en la superficie de la proteína. La estructura cristalina tridimensional de la enzima muestra que el grupo acetilo de la molécula de acetil-CoA está adyacente al bolsillo de unión a colina, lo que minimiza la distancia entre el grupo acetilo del donante y el aceptor.

• Estructura del sitio de unión de colina acetiltransferasa

• Estructura cristalina del ion colina, que se une a la colina acetiltransferasa. Se muestran las cadenas laterales de los residuos de aminoácidos His324A y Tyr552A .

• Imagen estereoscópica de colina y acetil-CoA en el sitio activo de ChAT.

• Imagen estereoscópica de la unión de la molécula de colina y acetil-CoA en el sitio activo de ChAT - vista desde un ángulo alternativo.

Homología

ChAT está muy conservada en todo el genoma animal . En particular, los mamíferos tienen una similitud de secuencia muy alta. El ser humano y el gato, por ejemplo, comparten un 89 % de identidad de secuencia de ChAT. La identidad de secuencia con Drosophila es de alrededor del 30% [4] .

Formas enzimáticas

Hay dos formas de la enzima: soluble y unida a la membrana [5] . La forma soluble representa el 80-90 % de la actividad total de la enzima, mientras que la forma unida a la membrana es responsable del 10-20 % restante de la actividad [6] . Sin embargo, durante mucho tiempo se ha debatido acerca de cómo la última forma de ChAT se asocia con la membrana [7] . En su forma unida a la membrana, ChAT se asocia con vesículas sinápticas [8] .

Isoformas generales y periféricas de ChAT

Hay dos isoformas de ChAT, ambas codificadas en la misma secuencia. La isoforma común de ChAT (cChAT) está presente tanto en el SNC como en el SNP . La isoforma periférica de ChAT (pChAT) se localiza predominantemente en el SNP del cuerpo humano y surge debido a la omisión de exón (exones 6-9) del gen CHAT durante la modificación postranscripcional. Por lo tanto, las secuencias de aminoácidos son muy similares, sin embargo, faltan partes de la secuencia presente en cChAT en pChAT.

Funciones

Los sistemas colinérgicos del cerebro son de constante interés para los neurocientíficos debido a su importante papel en las funciones cognitivas, atencionales y motoras. La disfunción y la degeneración de las neuronas de proyección colinérgica de los núcleos subcorticales del prosencéfalo, que inervan el neocórtex y el hipocampo, subyacen en la patogenia de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer y la demencia con cuerpos de Lewy , así como otras enfermedades neuropsiquiátricas, cuyo curso suele complicarse. por deficiencias en la esfera cognitiva como la esquizofrenia , la enfermedad de Parkinson , la demencia vascular en la isquemia cerebral crónica [3] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] .

La baja expresión de ChAT en las neuronas colinérgicas de los núcleos motores de la médula espinal es un signo precoz específico de la esclerosis lateral amiotrófica , múltiples anomalías de la función colinérgica en los núcleos motores de la médula espinal constituyen la etiología del síndrome miasténico congénito, disfunción de la Las interneuronas colinérgicas del neoestriado son parcialmente responsables de los movimientos involuntarios en la enfermedad de Harrington [12] [16] [17] .

En las terminaciones nerviosas, la actividad de ChAT está estrechamente relacionada con la función colinérgica de los neurotransmisores. Durante mucho tiempo, según los cálculos cinéticos, ChAT no se clasificó como una enzima limitante de la velocidad. De acuerdo con sus características cinéticas, la ChAT no está saturada de sustratos, colina y acetil-CoA, en sus concentraciones fisiológicas, por lo que se creía que la tasa de síntesis dependía únicamente de las fluctuaciones en las concentraciones de los propios sustratos [18] [19 ] . Sin embargo, en las últimas décadas, se han identificado muchos otros factores intracelulares que regulan la actividad enzimática, y estos datos indican un papel regulador importante de ChAT en la síntesis de acetilcolina [20] [21] . Se supone que la causa de una serie de enfermedades son mutaciones puntuales espontáneas en la molécula ChAT o sus proteínas reguladoras, que conducen a una desregulación enzimática oa un cambio en la capacidad de comunicarse con los factores reguladores [17] [21] . Estos hechos impulsan un estudio intensivo de los mecanismos reguladores neuronales, genéticos y posgenómicos del metabolismo y la actividad secretora de la acetilcolina .

ChAT se reconoció durante mucho tiempo solo como una enzima citoplasmática soluble en agua, incluso después de que se descubrió en 1967 en las membranas sinápticas. Posteriormente se comprobó la existencia de ChAT como proteína estructural integral. Un estudio in vitro a largo plazo de las propiedades de la ChAT sináptica soluble en agua (c, sinaptoplasmática) y unida a la membrana (m) en diferentes condiciones funcionales y metabólicas mostró que la relación entre la actividad de la ChAT y la función secretora colinérgica depende de la compartimentación de la enzima No existen estudios in vivo de este tipo .

Importancia médica

Enfermedad de Alzheimer

Esclerosis lateral amiotrófica

Notas

1. ↑ Strauss WL, Kemper RR, Jayakar P., Kong CF, Hersh LB, Hilt DC, Rabin M. El gen de la colina acetiltransferasa humana se asigna a la región 10q11-q22.2 mediante hibridación in situ  //  Genomics: journal. - 1991. - febrero ( vol. 9 , no. 2 ). - pág. 396-398 . -doi : 10.1016 / 0888-7543(91)90273-H . —PMID 1840566 .
2. ↑ UniProt , P28329  . Recuperado: 18 de marzo de 2018.
3. ↑ 1 2 Gill SK, Ishak M., Dobransky T. et al. La colina acetiltransferasa de 82 kDa se encuentra en los núcleos de las neuronas colinérgicas del SNC humano y se altera con el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer // Neurobiol. Envejecimiento. - 2007. - vol. 28, nº 7. - Pág. 1028-1040.
4. ↑ Oda Y. Colina acetiltransferasa: estructura, distribución y cambios patológicos en el sistema nervioso central. (inglés)  // Patología internacional: revista. - 1999. - noviembre ( vol. 49 , no. 11 ). - Pág. 921-937 . -doi : 10.1046 / j.1440-1827.1999.00977.x . — PMID 10594838 .
5. ↑ Tandon A., Bachoo M., Weldon P., Polosa C., Collier B. Efectos de la aplicación de colchicina a los axones preganglionares sobre la actividad de la colina acetiltransferasa y el contenido y liberación de acetilcolina en el ganglio cervical superior  //  Revista de neuroquímica : diario. - 1996. - vol. 66 , núm. 3 . - P. 1033-1041 . -doi : 10.1046 / j.1471-4159.1996.66031033.x . —PMID 8769864 .
6. ↑ Pahud G., Salem N., van de Goor J., Medilanski J., Pellegrinelli N., Eder-Colli L. Estudio de la localización subcelular de la colina acetiltransferasa unida a la membrana en el sistema nervioso central de Drosophila y su asociación con las membranas   // Revista Europea de Neurociencia : diario. - 1998. - 25 de mayo ( vol. 10 , no. 5 ). - Pág. 1644-1653 . -doi : 10.1046 / j.1460-9568.1998.00177.x . — PMID 9751137 .
7. ↑ Bruce G., Hersh LB Estudios sobre colina acetiltransferasa liberada por detergente a partir de fracciones de membrana de cerebro humano y de rata. (Español)  // Investigación Neuroquímica : diario. - 1987. - Diciembre ( vol. 12 , no. 12 ). - P. 1059-1066 . -doi : 10.1007/ bf00971705 . —PMID 2450285 .
8. ↑ Carroll PT Colina-O-acetiltransferasa unida a membrana en tejido hipocampal de rata está asociada con vesículas sinápticas  //  Brain Research : diario. - 1994. - vol. 633 , núm. 1-2 . - P. 112-118 . -doi : 10.1016 / 0006-8993(94)91529-6 . — PMID 8137149 .
9. ↑ Zakharov V.V., Khatiashvili I.T., Yakhno N.N. Demencia con cuerpos de Lewy // Revista neurológica. - 1998. - Nº 6. -DE. 7-11.
10. ↑ Dobransky T., Brewer D., Lajoie G. et al. Fosforilación de colina acetiltransferasa de 69 kD en treonina-456 en respuesta a la exposición a corto plazo al péptido amiloide-b 1-42 // J. Biol. química —2003. — vol. 278, nº 8. - Pág. 5883-5893.
11. ↑ Nardone R., De Blasi .P, Seidl M. et al. Función cognitiva y transmisión colinérgica en pacientes con demencia vascular subcortical y microhemorragias: un estudio de TMS // J. Neural Transm. - 2011. - vol. 118, n.° 9. - R. 1349-1358.
12. ^ 1 2 Oda Y. Colina acetiltransferasa: la estructura, distribución y cambios patológicos en el sistema nervioso central // Pathol. En t. —1999. — vol. 49, nº 11. - Pág. 921-937.
13. ↑ Shin J., Choi S., Lee JE et al. Hiperintensidades de la sustancia blanca subcortical dentro de las vías colinérgicas de los pacientes con enfermedad de Parkinson según el estado cognitivo // J. Neurol. Psiquiatría Neuroquirúrgica. - 2012. - vol. 83, nº 3. - Pág. 315-321.
14. ↑ Wang J., Zhang HY, Tang XC Deficiencia colinérgica involucrada en la demencia vascular: posible mecanismo y estrategia de tratamiento// Acta Pharmacol. pecado. - 2009. - Vol. 30, nº 7. - Pág. 879-888.
15. ↑ Yarnall A., Rochester L., Burn DJ La interacción de la función colinérgica, la atención y las caídas en la enfermedad de Parkinson // Mov. Desorden - 2011. - Vol. 26, nº 14. - Pág. 2496-2503.
16. ↑ Dobransky T., Doherty-Kirby A., Kim AR et al. Las proteínas quinasas-cisoformas fosforilan diferencialmente la colina acetiltransferasa humana regulando su actividad catalítica // J. Biol. química - 2004. - vol. 279, n.° 50. - Pág. 52059-52068.
17. ↑ 1 2 Ohno K., Tsujino A., Brengman JM et al. Las mutaciones de acetiltransferasa de colina causan síndrome miasténico asociado con apnea episódica en humanos // Proc. nacional Academia ciencia EE.UU. - 2001. - vol. 98. - Pág. 2017-2022.
18. ↑ Tucek S. Regulación de la síntesis de acetilcolina en el cerebro // J. Neurochem. - 1985. - vol. 44, núm. 1. - Pág. 11-24.
19. ↑ Tecek S. La síntesis de acetilcolina: Veinte años de progreso // Prog. Res. cerebral. - 1990. - vol. 84. - Pág. 467-477.
20. ↑ Dobransky T., Rylett RJ Regulación funcional de la colina acetiltransferasa por fosforilación // Neurochem Res. - 2003. - vol. 28, números 3-4. - Pág. 537-542.
21. ↑ 1 2 Dobransky T., Rylett RJ Las isoformas de la proteína quinasa C fosforilan diferencialmente la colina acetiltransferasa humana que regula su actividad catalítica // J. Neurochem. - 2005. - vol. 95, #2. - Pág. 305-313.

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