Receptor 5-HT4

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receptor 5-HT₄
Identificadores
SímboloHTR4  ; 5-HT₄; 5-HT4R
Identificaciones externasOMIM:  602164 MGI :  109246 HomoloGene :  20243 IUPHAR : 5-HT 4 ChEMBL : 1875 GeneCards : Gen HTR4
perfil de expresión de ARN
Más información
ortólogos
VistaHumanoRatón
Entrez336015562
ConjuntoENSG00000164270ENSMUSG00000026322
UniProtQ13639P97288
RefSeq (ARNm)NM_000870NM_008313
RefSeq (proteína)NP_000861NP_032339
Lugar geométrico (UCSC)Canal 5:
147,83 – 148,06 Mb		Chr 18:
62.32 – 62.47 Mb
Buscar en PubMed[una][2]

El receptor 5-HT₄  es uno de los subtipos de receptores de serotonina . Es un receptor metabotrópico acoplado a proteína G. Su estimulación aumenta la producción de AMP cíclico en la célula . Su ligando endógeno , al igual que para otros tipos de receptores de serotonina, es el neurotransmisor serotonina . En humanos, esta proteína receptora está codificada por el gen HTR4 [1] [2] . El producto de este gen es una proteína receptora transmembrana glicosilada que se encuentra tanto en los tejidos periféricos como en el sistema nervioso central y que modula y regula la liberación de varios neurotransmisores . Esta proteína tiene varias variantes de transcripción (isoformas) con diferentes terminales C, sin embargo, a principios de 2014, no todas las variantes de transcripción de este gen se han estudiado y caracterizado completamente [3] .

Distribución en el cuerpo

Los receptores de serotonina del subtipo 5-HT₄ se encuentran en el tracto digestivo , la vejiga , el músculo cardíaco y las glándulas suprarrenales , así como en el sistema nervioso central (SNC) [4] .

En el SNC, este subtipo de receptor se encuentra en el putamen, el núcleo caudal, el globo pálido, la sustancia negra y, en menor medida, en la neocorteza, el tálamo y el núcleo pontino. No se han encontrado receptores de este subtipo en el cerebelo [5] .

Isoformas

La internalización de los receptores 5-HT₄ tiene especificidad de isoforma. [6]

Fisiología y farmacología

Los receptores de serotonina del subtipo 5-HT₄ desempeñan un papel en la regulación de los procesos de la memoria, en la regulación del apetito, la función del tracto gastrointestinal y el estado de ánimo. [7]

La estimulación de los receptores 5-HT₄ del tracto gastrointestinal tiene un efecto antiemético, elimina el reflujo gastroesofágico, el estreñimiento, acelera el vaciado del estómago y los intestinos, ayuda a normalizar la motilidad gastrointestinal, elimina la hinchazón, el dolor, los espasmos en el síndrome del intestino irritable, enfermedad por reflujo, gastritis , esofagitis, úlceras de estómago y duodeno 12. Además, también hay un efecto antiinflamatorio en el tracto gastrointestinal y estimulación de la neurogénesis en el mismo. Esto conduce al uso clínico de los agonistas 5-HT₄ actualmente conocidos como procinéticos (promotores) y antieméticos en el síndrome del intestino irritable, náuseas, vómitos, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estreñimiento crónico, gastritis, esofagitis, úlcera gástrica y úlcera duodenal, enfermedades inflamatorias del intestino .

Además, los agonistas de 5-HT₄ en el experimento pueden estimular la respiración, prevenir la apnea del sueño, prevenir o reducir la depresión respiratoria inducida por opioides, sin reducir su efecto analgésico. Sin embargo, aún no ha encontrado aplicación clínica.

La investigación en ratas muestra que uno de los síntomas clave de la depresión mayor  , a saber, la anhedonia (disminución de la capacidad para experimentar placer), y no síntomas como la reducción de la actividad conductual o los sentimientos de desesperación y desesperanza, se asocia con una disminución en el número de 5- Receptores HT₄ en el hipocampo [ocho]

La estimulación de los receptores 5-HT₄ en el SNC con agonistas o agonistas parciales tiene un efecto antidepresivo y ansiolítico (contra la ansiedad) de inicio rápido. Al mismo tiempo, el efecto antidepresivo y ansiolítico de los agonistas 5-HT₄ ocurre más rápido que el efecto antidepresivo y ansiolítico de los antidepresivos modernos, como el ISRS fluoxetina , y no está asociado con la estimulación de la neurogénesis en el hipocampo (no requiere activación de procesos de neurogénesis en el hipocampo para su desarrollo, es decir, también funciona cuando están bloqueados) [9] . Es posible que la estimulación de los receptores 5-HT₄ mediante el aumento del nivel de serotonina en las sinapsis cerebrales determine parcialmente el efecto antidepresivo y ansiolítico de varios antidepresivos modernos, como los ISRS, así como su efecto sobre la neurogénesis y la neuroplasticidad. [10] También es posible que los agonistas específicos del receptor 5-HT₄ o los agonistas parciales sean nuevos antidepresivos de acción rápida prometedores [11]

También se ha demostrado un efecto positivo de los agonistas del receptor 5-HT₄ en los procesos neuroplásticos [12] .

La estimulación de los receptores 5-HT₄ tiene un efecto positivo sobre la función cognitiva, en particular sobre la memoria y los procesos de aprendizaje, y contribuye a la eliminación del deterioro cognitivo en pacientes con esquizofrenia [13]

La estimulación de los receptores 5-HT₄ aumenta el nivel de dopamina en el SNC, pero actualmente no hay pruebas de que los receptores 5-HT₄ participen en la regulación de la actividad dopaminérgica en el SNC [14] . En teoría, la estimulación de los receptores 5-HT₄ a través de la acción prodopaminérgica debería mejorar la libido, la energía, la motivación, la capacidad de experimentar alegría y placer y reducir la probabilidad de efectos secundarios extrapiramidales.

Los agonistas de 5-HT₄ se consideran nuevos antidepresivos prometedores [15] .

Se ha demostrado que los receptores 5-HT₄ experimentan una regulación a la baja (desensibilización) durante la administración crónica del antidepresivo paroxetina [16] . Además, su número se reduce inicialmente en ratas con una predisposición innata a la depresión [16] .

Por el contrario, los antagonistas del receptor 5-HT₄, como el piboserod, tienen un efecto positivo sobre la fibrilación auricular y la insuficiencia cardíaca.

Efectos endocrinos

La estimulación de los receptores 5-HT₄ centrales conduce a un aumento en la concentración de CRF y ACTH y, como resultado , cortisol , así como vasopresina , oxitocina . Sin embargo, los receptores 5-HT₄ parecen desempeñar un papel relativamente menor en la regulación de la secreción de estas hormonas en comparación con el 5-HT 2A y el 5-HT 2C [17] . Los agonistas de los receptores 5-HT₄ no modifican los niveles de CRF, ACTH, cortisol, vasopresina y oxitocina en individuos sanos.

La estimulación de los receptores 5-HT₄ en la corteza suprarrenal conduce a un aumento de la concentración de aldosterona en la sangre [18] .

La estimulación de los receptores 5-HT₄ (p. ej., metoclopramida , sulpirida , cisaprida) también provoca un aumento de la secreción de catecolaminas por parte de la médula suprarrenal y los tejidos nerviosos periféricos, y especialmente por las células tumorales del feocromocitoma , lo que puede provocar una peligrosa crisis hipertensiva en los pacientes . con feocromocitoma o en aquellos que toman inhibidores de la MAO . [19] Es tan específico que incluso se utiliza la prueba con sulpirida [20] o metoclopramida [21] para diagnosticar el feocromocitoma.

El tejido de los adenomas productores de cortisol de la corteza suprarrenal o el tejido de las glándulas suprarrenales hiperplásicas a menudo muestran sobreexpresión de los receptores 5-HT₄ o su sensibilidad aumentada (aberrante), como resultado de lo cual estos pacientes tienen una respuesta aumentada del cortisol a la estimulación con metoclopramida. [22] o cisaprida [23] . Normalmente, los agonistas de 5-HT₄ casi no tienen efecto sobre los niveles de cortisol en sangre.

La capacidad de la sulpirida, a través de la estimulación de los receptores 5-HT₄ y el bloqueo de los receptores D₂ presinápticos "inhibidores", para aumentar la secreción de catecolaminas por la médula suprarrenal y el tejido nervioso periférico, junto con sus propiedades, como la capacidad de bloquear el efecto vasodilatador. de dopamina y diuresis y natriuresis inducidas por dopamina, la capacidad de aumentar la secreción de aldosterona y aumentar ligeramente la presión arterial- lo hace muy conveniente para el tratamiento de pacientes con tendencia a la hipotensión ortostática, síncope vasovagal, estados colaptoides, etc.

Asociación con enfermedad mental

La disminución de la densidad de los receptores 5-HT₄ en el cuerpo estriado se correlaciona con el riesgo familiar de depresión mayor [24] . Esto es tanto más interesante cuanto que el receptor 5-HT₄ se ha identificado recientemente como uno de los objetivos potenciales de los antidepresivos existentes y un objetivo prometedor para el desarrollo de otros nuevos.

Ligandos

En décadas recientes, varios fármacos que son agonistas del receptor 5-HT₄ se han incorporado tanto a la investigación como a la práctica clínica. Su uso principal es su uso como antieméticos (antieméticos) y promotores (o, de lo contrario, procinéticos), agentes que estimulan la función motora del tracto gastrointestinal. Muchos de estos agonistas de 5-HT₄ (p. ej., cisaprida, mosaprida, metoclopramida , renzaprida, zacoprida, prucaloprida, sulpirida ) también son potentes antagonistas de 5-HT₃ y/o antagonistas del receptor de dopamina D₂, lo que es en parte responsable de sus propiedades antieméticas y procinéticas. actividad. Por lo tanto, estos compuestos no pueden considerarse agonistas selectivos de 5-HT₄. La investigación en esta área está en curso. [25]

Un compuesto llamado SB-207,145 marcado con 11C radiactivo ( carbono -11 ) se usa como radioligando para los receptores 5-HT₄ en PET en cerdos [26] y en humanos [27] .

Agonistas

Antagonistas

Notas

  1. ↑ Claeysen S., Faye P., Sebben M., Lemaire S., Bockaert J., Dumuis A., Taviaux S. Asignación del receptor de 5-hidroxitriptamina (HTR4) a las bandas q31→q33 del cromosoma humano 5 mediante hibridación in situ  ( inglés)  // Investigación citogenética y del genoma : diario. — Editores Karger, 1997. — Diciembre ( vol. 78 , no. 2 ). - pág. 133-134 . -doi : 10.1159/ 000134646 . —PMID 9371406 .
  2. ↑ , Blondel O., Vandecasteele G., Gastineau M., Leclerc S., Dahmoune Y., Langlois M., Fischmeister R. Caracterización molecular y funcional de un receptor 5-HT₄ clonado de  atrio humano  FEBS// : diario. - 1997. - Septiembre ( vol. 412 , no. 3 ). - pág. 465-474 . -doi : 10.1016 / S0014-5793(97)00820-X . — PMID 9276448 .
  3. ↑ Entrez Gene: receptor 4 de 5-hidroxitriptamina (serotonina) HTR4 .
  4. ↑ SS Hegde; RM Eglen. Receptores periféricos 5-HT₄  //  The FASEB Journal. — Federación de Sociedades Americanas de Biología Experimental, 1996. - 1 de octubre ( vol. 10 , no. 12 ). - Pág. 1398-1407 . — PMID 8903510 . Archivado desde el original el 4 de diciembre de 2008.
  5. ↑ Katarina Varnas; Christer Halldin; Víctor W. Pike; Salón Hakan. Distribución de los receptores 5-HT₄ en el cerebro humano post mórtem: un estudio autorradiográfico con [ 125 ]SB 207710  // Neuropsicofarmacología  europea : diario. - Elsevier , 2003. - Vol. 13 , núm. 4 . - pág. 228-234 . - doi : 10.1016/S0924-977X(03)00009-9 .
  6. ↑ Mnie-Filali O., Amraei MG, Benmbarek S., et al.  La internalización del receptor de serotonina 4 (5 -HT4R ) es específica de la isoforma: efectos de 5-HT y RS67333 en las isoformas A y B  // Señalización celular : diario. - 2010. - marzo ( vol. 22 , no. 3 ). - Pág. 501-509 . -doi : 10.1016/ j.cellsig.2009.11.004 . —PMID 19922792 .
  7. ↑ Receptores de serotonina, tipo 4: ¿una nueva esperanza? . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 14 de febrero de 2015.
  8. ↑ La anhedonia se asoció con la desregulación del hipocampo HTR4 y el microARN Let-7a en ratas. . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 8 de noviembre de 2015.
  9. ↑ Los efectos ansiolíticos rápidos de un agonista del receptor 5-HT₄ están mediados por un mecanismo independiente de la neurogénesis. . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 19 de mayo de 2016.
  10. ↑ Receptores de serotonina 1A y serotonina 4: mediadores esenciales de las acciones neurogénicas y conductuales de los antidepresivos. . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 4 de septiembre de 2016.
  11. ↑ Receptores de serotonina 5-HT₄: ¿una nueva estrategia para desarrollar antidepresivos de acción rápida? . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 14 de febrero de 2015.
  12. ↑ Nuevas estrategias en el desarrollo de antidepresivos: hacia la modulación de las vías de neuroplasticidad . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 14 de febrero de 2015.
  13. ↑ Mejora del tratamiento de la esquizofrenia: papel de los receptores 5-HT en la modulación de las funciones motoras extrapiramidales y cognitivas. . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 16 de julio de 2017.
  14. ↑ Mecanismos farmacológicos de regulación serotoninérgica de la neurotransmisión de dopamina
  15. ↑ Desarrollos en el campo de los antidepresivos, ¿hacia dónde vamos ahora? . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 21 de julio de 2015.
  16. ↑ 1 2 La unión del receptor 5-HT4 del cerebro está regulada a la baja en el modelo de depresión de la línea sensible de Flinders y en respuesta a la administración de paroxetina. . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 18 de febrero de 2015.
  17. ↑ Estudios sobre el papel neuroendocrino de la serotonina. . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 29 de mayo de 2016.
  18. ↑ Efecto de metoclopramida, ondansetrón y granisetrón sobre la secreción de aldosterona en el hombre. . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 19 de febrero de 2015.
  19. ↑ La metoclopramida estimula la secreción de péptidos derivados de catecolaminas y graninas de las células de feocromocitoma a través de la activación de los receptores de serotonina tipo 4 (5-HT4) . Fecha de acceso: 14 de febrero de 2015. Archivado desde el original el 16 de marzo de 2017.
  20. ↑ Feocromocitoma con compresión del pedículo vascular renal y riñón hipoplásico: interés de las pruebas de sulpirida y propranolol (traducción del autor) . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 19 de febrero de 2015.
  21. ↑ Detección no invasiva de feocromocitoma en pacientes con una masa suprarrenal descubierta incidentalmente: utilidad de la prueba de provocación con metoclopramida y gammagrafía con 131I-metayodobencilguanidina . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 19 de febrero de 2015.
  22. ↑ Hiperplasia suprarrenal macronodular independiente de adrenocorticotropina familiar con receptores suprarrenales aberrantes de serotonina y vasopresina. . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 4 de junio de 2016.
  23. ↑ Sensibilidad anormal de los adenomas adrenocorticales productores de cortisol a la serotonina: estudios in vivo e in vitro. . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 20 de mayo de 2016.
  24. ↑ El riesgo familiar de depresión mayor está asociado con la unión al receptor 5-HT₄ del estriado inferior. . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 14 de febrero de 2015.
  25. ↑ Pellissier LP, Sallander J., Campillo M., Gaven F., Queffeulou E., Pillot M., Dumuis A., Claeysen S., Bockaert J., Pardo L. Interruptores basculantes conformacionales implicados en basales constitutivos e inducidos por agonistas estados activados de los receptores 5-hidroxitriptamina-4  // Farmacología  Molecular : diario. - 2009. - abril ( vol. 75 , n. 4 ). - Pág. 982-990 . - doi : 10.1124/mol.108.053686 . —PMID 19168624 .
  26. ↑ B. R. Kornum, N. M. Lind, N. Gillings, Lisbeth Marner, F. Andersen, Gitte Moos Knudsen. Evaluación del nuevo ligando PET del receptor 5-HT₄ [(11)C]SB207145 en el minipig de Gottingen  //  Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism : diario. - 2008. - Septiembre ( vol. 29 , no. 1 ). - pág. 186-196 . -doi : 10.1038/ jcbfm.2008.110 . —PMID 18797470 .
  27. ↑ Lisbeth Marner, Nic Gillings, Roger Gunn, Robert Comley, William Baaré, Steen Hasselbalch y Gitte Knudsen. Cuantificación de 11C-SB207145-PET para receptores 5-HT₄ en el cerebro humano: resultados preliminares  // The  Journal of Nuclear Medicine : diario. - 2008. - 1 de mayo ( vol. 48 , núm. Suplemento 2 ). — Pág. 159P . Archivado desde el original el 3 de marzo de 2016.
  28. ↑ Godínez-Chaparro B., Barragán-Iglesias P., Castañeda-Corral G., Rocha-González HI, Granados-Soto V. Rol de 5-HT(4), 5-HT(6) y 5-HT periféricos (7) receptores en el desarrollo y mantenimiento de la alodinia mecánica secundaria y la hiperalgesia  (inglés)  // Pain: journal. - 2011. - marzo ( vol. 152 , no. 3 ). - P. 687-697 . -doi : 10.1016/ j.pain.2010.12.020 . — PMID 21239110 .
  29. ↑ Los receptores 5-HT4 contribuyen al efecto de estimulación motora de la levosulpirida en el tracto gastrointestinal del conejillo de indias. . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 18 de febrero de 2015.
  30. ↑ Levosulpirida en el tratamiento de la dispepsia funcional y vaciamiento gástrico retardado. . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 4 de agosto de 2016.
  31. ↑ Vendaval, JD; Grossman, CJ; Whitehead, JW; Oxford, AW; Bunce, KT; Humphrey, PP GR113808: un nuevo antagonista selectivo con alta afinidad en el receptor 5-HT4  // British  Journal of Pharmacology : diario. - 1994. - vol. 111 , núm. 1 . - P. 332-338 . -doi : 10.1111/ j.1476-5381.1994.tb14064.x . — PMID 8012715 .
  32. ↑ Xu R., Hong J., Morse CL, Pike VW Síntesis, relaciones de estructura-afinidad y radiomarcado de ligandos selectivos de receptores 5-HT4 de alta afinidad como posibles sondas de imágenes para tomografía por emisión de positrones  //  Journal of Medicinal Chemistry : diario. - 2010. - Octubre ( vol. 53 , no. 19 ). - Pág. 7035-7047 . doi : 10.1021 / jm100668r . — PMID 20812727 .
  33. ↑ Simmen U, Kelber O, Okpanyi SN, Jaeggi R, Bueter B, Weiser D. "Binding of STW 5 (Iberogast) and its components to intestinal 5-HT, muscaric M3, and opioid receptors". Archivado el 11 de agosto de 2016 en Wayback Machine .

Enlaces

Para lectura adicional

 Receptores de neurotransmisores de monoamina
receptores de serotonina
adrenorreceptores
  • Subfamilia de receptores adrenérgicos α₁ ( α₁A
  • α₁B _
  • α₁ D )
  • Subfamilia de receptores adrenérgicos α₂ ( α₂ A
  • α₂B _
  • α₂C ) _
  • Subfamilia de receptores β-adrenérgicos ( β₁
  • β₂
  • β₃ )
receptores de dopamina
Receptores de histamina
receptores de melatonina
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Receptores de trazas de amina
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