5-HT3

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Receptor 5 -HT3 , abr. El 5-HT 3  es un subtipo de receptor de serotonina que pertenece a la superfamilia de los canales iónicos dependientes del ligando cis-loop (receptores ionotrópicos) y, por lo tanto, difiere estructural y funcionalmente de todos los demás receptores 5-HT (5-hidroxitriptamina o serotonina), que son receptores acoplados a proteína G ( GPCR ) [1] [2] [3] . 5-HT 3 es un canal catiónico selectivo, proporciona despolarización y excitación de las neuronas en el sistema nervioso central y periférico [1].

Al igual que con otros canales iónicos controlados por ligandos, el receptor 5-HT 3 consta de cinco subunidades ubicadas alrededor de un poro central conductor de iones que es permeable a los iones de sodio (Na + ), potasio (K + ) y calcio (Ca 2+ ) . La unión del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (serotonina) al receptor 5-HT 3 abre el canal, lo que a su vez conduce a una respuesta excitatoria en las neuronas ( potencial de acción ). Los receptores 5-HT 3 tienen una permeabilidad aniónica baja [1] . Estructuralmente, son más homólogos a los receptores nicotínicos de acetilcolina .

Historial de descubrimientos

La identificación del receptor 5-HT 3 no se llevó a cabo hasta 1986, debido a la falta de agentes farmacológicos selectivos [4] . Sin embargo, una vez que se estableció que este receptor juega un papel destacado en la emesis inducida por quimioterapia y radioterapia , y el desarrollo concomitante de antagonistas selectivos del receptor 5-HT 3 para suprimir estos efectos secundarios, ha atraído un gran interés por parte de la industria farmacéutica [2] [5] y, en consecuencia, siguió rápidamente la identificación de los receptores 5-HT 3 en líneas celulares y tejidos nativos [4] .

Estructura

Funcionalmente , el canal iónico puede constar de cinco subunidades 5-HT 3A idénticas (homopentaméricas) o una combinación de 5-HT 3A y una de otras cuatro subunidades (heteropentaméricas): 5-HT 3B [6] [7] [8] [ 9] , 5-HT 3C , 5-HT 3D o 5-HT 3E [10] . Parece que sólo las subunidades 5-HT 3A forman canales homopentaméricos funcionales. Todos los demás subtipos de subunidades deben heteropentamerizarse con subunidades 5-HT 3A para formar canales funcionales. Además, no se han encontrado diferencias farmacológicas entre el receptor heteromérico 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE y el homomérico 5-HT 3A [11] . La glicosilación N-terminal de las subunidades del receptor es fundamental para el ensamblaje de las subunidades y su transferencia a la membrana plasmática de las neuronas [12] . Las subunidades rodean el canal iónico central de manera pseudosimétrica (Figura 1). Cada subunidad contiene un dominio N-terminal extracelular que contiene un sitio de unión al ligando ortostérico; un dominio transmembrana que consta de cuatro hélices alfa interconectadas (M1-M4) con un bucle extracelular M2-M3 involucrado en el mecanismo de activación; un gran dominio citoplasmático entre las hélices M3 y M4 involucrado en el movimiento y regulación de los receptores; y un extremo C extracelular corto (Figura 1) [1] . Mientras que el dominio extracelular es el sitio de acción de los agonistas y antagonistas competitivos, el dominio transmembrana contiene un poro central de iones, una puerta receptora y un filtro selectivo que permite que los iones atraviesen la membrana celular [2] .

gen

El gen del receptor 5 -HT3 humano está localizado en el cromosoma 11 (locus 11q23.1-q23.2). Estructuralmente similar al genoma del ratón, que tiene 9 exones , ~ 13 kb de tamaño. Cuatro de sus intrones están exactamente en la misma posición que los intrones en el gen homólogo del receptor de acetilcolina α7, lo que respalda claramente su relación evolutiva [13] [14] . También se han identificado genes adicionales que codifican subunidades del receptor 5- HT3 . Los genes HTR3A y HTR3B que codifican las subunidades 5-HT 3A y 5-HT 3B , respectivamente , y, además, los genes HTR3C, HTR3D y HTR3E que codifican las subunidades 5-HT 3C , 5-HT 3D y 5-HT 3E . Los genes HTR3C y HTR3E no parecen formar canales homoméricos funcionales cuando se expresan; sin embargo, cuando se coexpresan con HTR3A, forman un complejo heteromérico con una eficacia disminuida o aumentada de la serotonina. Aún no se ha determinado el papel fisiopatológico de estas subunidades adicionales [15] .

Expresión. Los genes 5-HT 3C , 5-HT 3D y 5-HT 3E tienden a tener una expresión periféricamente limitada con altos niveles en el intestino. Por ejemplo, en el duodeno y el estómago humanos, la cantidad de ARNm de 5-HT 3C y 5-HT 3E puede ser mayor que la de 5-HT 3A y 5-HT 3B .

Polimorfismo. En pacientes que reciben medicamentos de quimioterapia, ciertos polimorfismos del gen HTR3B pueden predecir el éxito del tratamiento antiemético (antiemético). Esto puede indicar que la subunidad del receptor 5-HTR3B podría usarse como biomarcador de la eficacia de los fármacos antieméticos.

Distribución en el cuerpo

El receptor 5-HT 3 se expresa en todo el sistema nervioso central y periférico e interviene en varias funciones fisiológicas [4] . A nivel celular, se ha demostrado que los receptores postsinápticos 5-HT 3 median la transmisión sináptica excitatoria rápida en las interneuronas neocorticales de rata , la amígdala y el hipocampo , y en la corteza visual del hurón [16] [17] [18] [19] . Los receptores 5-HT 3 también están presentes en las terminaciones nerviosas presinápticas. También hay pruebas no concluyentes de la participación de estos receptores en la modulación de la liberación de neurotransmisores [20] [21] [22] .

Efectos manifestados

Cuando el receptor es activado por agonistas, el canal catiónico se abre, lo que conduce a los siguientes efectos:

Efectores

Los efectores de los receptores 5-HT 3 incluyen moléculas biológicamente activas, ligandos que pueden afectar las funciones de estas proteínas, activándolas o inhibiéndolas.

Agonistas

Los agonistas de los receptores incluyen:

Antagonistas

Los antagonistas de los receptores (clasificados por sus respectivos usos terapéuticos) incluyen:

Antieméticos :

Gastrocinética:

Antidepresivos :

Antipsicóticos :

Antipalúdicos :

Otro:

Moduladores alostéricos positivos

Los moduladores alostéricos no son agonistas de los receptores; sin embargo, aumentan la afinidad o la potencia de los receptores por las moléculas efectoras (agonistas) al activar una región alostérica alejada de los sitios de unión del ligando:

Derivados del indol :

Anestésicos orgánicos de bajo peso molecular:

Véase también

Notas

  1. ↑ 1 2 3 4 Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, Peters JA El receptor 5-HT3: la relación entre estructura y función  //  Neurofarmacología: revista. - 2009. - Enero ( vol. 56 , no. 1 ). - pág. 273-284 . -doi : 10.1016/ j.neuropharm.2008.08.003 . —PMID 18761359 .
  2. ↑ 1 2 3 Thompson AJ, Lummis SC 5-HT3 Receptors   // Diseño farmacéutico actual : diario. - 2006. - vol. 12 , núm. 28 . - Pág. 3615-3630 . -doi : 10.2174/ 138161206778522029 . —PMID 17073663 .
  3. ↑ Reeves DC, Lummis SC La base molecular de la estructura y función del receptor 5-HT3: un modelo de canal iónico controlado por ligando (revisión  )  // Biología de membrana molecular : diario. - 2002. - vol. 19 , núm. 1 . - P. 11-26 . -doi : 10.1080/ 09687680110110048 . —PMID 11989819 .
  4. ↑ 1 2 3 Yakel, JL El canal del receptor 5-HT 3 : función, activación y regulación en Farmacología de la Función del Canal Iónico: Activadores e Inhibidores (Manual de Farmacología Experimental  ) / Endo, M; Kurachi, Y; Mishina, M.. - Berlín: Springer-Verlag , 2000. - vol. 147. - Pág. 541-560. — ISBN 3-540-66127-1 .
  5. ↑ Thompson AJ, Lummis SC El receptor 5-HT3 como diana terapéutica  // Expert  Opin Ther Targets : diario. - 2007. - vol. 11 , núm. 4 . - Pág. 527-540 . -doi : 10.1517/ 14728222.11.4.527 . — PMID 17373882 .
  6. ↑ Davies PA, Pistis M., Hanna MC, Peters JA, Lambert JJ, Hales TG, Kirkness EF La subunidad 5-HT 3B es un determinante principal de la función del receptor de serotonina  (inglés)  // Nature: revista. - 1999. - vol. 397 , núm. 6717 . - P. 359-363 . -doi : 10.1038/ 16941 . — . —PMID 9950429 .
  7. ↑ Dubin AE, Huvar R., D'Andrea MR, Pyati J., Zhu JY, Joy KC, Wilson SJ, Galindo JE, Glass CA, Luo L., Jackson MR, Lovenberg TW, Erlander MG Las características farmacológicas y funcionales de el receptor de serotonina 5-HT 3A está específicamente modificado por una subunidad del receptor  5-HT 3B // J Biol Chem  : revista  . - 1999. - vol. 274 , núm. 43 . - Pág. 30799-30810 . doi : 10.1074 / jbc.274.43.30799 . — PMID 10521471 .
  8. ↑ Monk SA, Desai K., Brady CA, Williams JM, Lin L., Princivalle A., Hope AG, Barnes NM Generación de un anticuerpo policlonal selectivo que reconoce la subunidad 5-HT 3B ; identificación de células inmunorreactivas en hipocampo de rata  (inglés)  // Neurofarmacología: revista. - 2001. - vol. 41 , núm. 8 _ - P. 1013-1016 . - doi : 10.1016/S0028-3908(01)00153-8 . —PMID 11747906 .
  9. ↑ Boyd GW, Low P., Dunlop JI, Ward M., Vardy AW, Lambert JJ, Peters J., Conolly CN Ensamblaje y expresión en la superficie celular de los receptores 5-HT3 homoméricos y heteroméricos: el papel de la oligomerización y las  proteínas chaperonas.)  // Mol Cell Neurosci : diario. - 2002. - vol. 21 , núm. 1 . - P. 38-50 . -doi : 10.1006/ mcne.2002.1160 . — PMID 12359150 .
  10. ↑ Niesler B., Walstab J., Combrink S., Moeller D., Kapeller J., Rietdorf J., Boenisch H., Goethert M., Rappold G., Bruess M. Caracterización de las nuevas subunidades del receptor de serotonina humana 5- HT 3C , 5-HT 3D y 5-HT 3E  (inglés)  // Mol Pharmacol : diario. - 2007. - vol. 72 , núm. 28 de marzo . - Pág. 8-17 . - doi : 10.1124/mol.106.032144 . — PMID 17392525 .
  11. ↑ Niesler, Beate. Receptores 5-HT 3 : potencial de isoformas individuales para terapia personalizada  (inglés)  // Opinión actual en farmacología: revista. - Elsevier , 2011. - Febrero ( vol. 11 , no. 1 ). - P. 81-86 . -doi : 10.1016/ j.coph.2011.01.011 . — PMID 21345729 .
  12. ↑ Quirk, Phillip L.; Rao, Suma; Roth, Bryan L.; Siegel, Ruth E. Tres sitios putativos de N-glicosilación dentro de la secuencia del receptor murino 5-HT3A afectan la orientación de la membrana plasmática, la unión del ligando y la entrada de calcio en células heterólogas de mamíferos  //  Journal of Neuroscience Research : diario. - 2004. - 15 de agosto ( vol. 77 , no. 4 ). - P. 498-506 . — ISSN 0360-4012 . -doi : 10.1002/ jnr.20185 . — PMID 15264219 .
  13. ↑ 1 2 3 Uetz, P; Abdelatty, F; Villarroel, A; Rapold, G; Weiss, B; Koenen, M. Organización del gen del receptor murino 5-HT3 y asignación al cromosoma humano 11  //  FEBS Letters : diario. - 1994. - vol. 339 , núm. 3 . - P. 302-306 . - doi : 10.1016/0014-5793(94)80435-4 . — PMID 8112471 .
  14. ↑ Uetz, P. (1992) Das 5HT3-Rezeptorgen der Maus. Tesis de Diploma, Universidad de Heidelberg, 143 pp.
  15. ↑ Sanger GJ 5-hidroxitriptamina y el tracto gastrointestinal: ¿dónde sigue? (Español)  // Tendencias en Ciencias Farmacológicas : diario. - Cell Press , 2008. - Septiembre ( vol. 29 , no. 9 ). - pág. 465-471 . -doi : 10.1016/ j.tips.2008.06.008 . —PMID 19086255 .
  16. ↑ Férézou I., Cauli B., Hill EL, Rossier J., Hamel E., Lambolez B. Los receptores 5-HT 3 median la excitación sináptica rápida serotoninérgica del péptido intestinal vasoactivo neocortical/interneuronas de colecistoquinina   // J Neurosci : diario. - 2002. - vol. 22 , núm. 17 _ - Pág. 7389-7397 . -doi : 10.1523 / JNEUROSCI.22-17-07389.2002 . — PMID 12196560 .
  17. ↑ Kazuyoshi Kawa. Distribución y propiedades funcionales de los receptores 5HT 3 en el giro dentado del hipocampo de rata  //  Revista de neurofisiología : diario. - 1994. - vol. 71 , núm. 5 . - Pág. 1935-1947 . -doi : 10.1152/ jn.1994.71.5.1935 . —PMID 7520482 .
  18. ↑ Sugita S., Shen KZ, North RA 5-hidroxitriptamina es un transmisor excitatorio rápido en los receptores 5-HT 3 en la amígdala  de rata //  Neuron : diario. - Cell Press , 1992. - vol. 8 , núm. 1 . - pág. 199-203 . -doi : 10.1016 / 0896-6273(92)90121-S . —PMID 1346089 .
  19. ↑ Roerig B., Nelson DA, Katz LC Señalización sináptica rápida por acetilcolina nicotínica y receptores de serotonina 5-HT 3 en el desarrollo de la corteza visual  // J  Neurosci : diario. - 1992. - vol. 17 , núm. 21 . - pág. 199-203 . —PMID 9334409 .
  20. ↑ van Hooft JA, Vijverberg Receptores HP 5-HT 3 y liberación de neurotransmisores en el SNC: ¿una historia de terminación nerviosa? (ing.)  // Tendencias Neurosci : diario. - 2000. - vol. 23 , núm. 12 _ - Pág. 605-610 . - doi : 10.1016/S0166-2236(00)01662-3 . — PMID 11137150 .
  21. ↑ Rondé P., Nichols RA Alta permeabilidad al calcio de los receptores de serotonina 5-HT 3 en terminales nerviosas presinápticas del estriado de rata  // J  Neurochem : diario. - 1998. - vol. 70 , núm. 3 . - P. 1094-1103 . -doi : 10.1046 / j.1471-4159.1998.70031094.x . — IDPM 9489730 .
  22. ↑ Rondé P., Nichols Los receptores RA 5-HT 3 inducen aumentos en el calcio citosólico y nuclear en células NG108-15 a través de la liberación de calcio inducida por calcio  // Cell  Calcium : diario. - 1997. - vol. 22 , núm. 5 . - P. 357-365 . - doi : 10.1016/S0143-4160(97)90020-8 . —PMID 9448942 .
  23. ↑ 1 2 3 4 5 Rang , HP Farmacología  . — Edimburgo: Churchill Livingstone, 2003. - ISBN 0-443-07145-4 . , página 187.
  24. ↑ Gholipour T., Ghasemi M., Riazi K., Ghaffarpour M., Dehpour AR Alteración de la susceptibilidad a las convulsiones a través del receptor 5-HT(3): modulación por óxido nítrico  (inglés)  // Convulsiones: diario. - 2010. - Enero ( vol. 19 , no. 1 ). - P. 17-22 . -doi : 10.1016/ j.incautación.2009.10.006 . —PMID 19942458 .
  25. ↑ Patel, Ryan; Dickenson, Anthony H. Funciones selectivas de modalidad de los receptores espinales pronociceptivos 5-HT2A y 5-HT3 en estados normales y neuropáticos  //  Neurofarmacología: revista. - 2018. - Septiembre ( vol. 143 ). - Pág. 29-37 . — ISSN 0028-3908 . -doi : 10.1016/ j.neuropharm.2018.09.028 . — PMID 30240783 .
  26. ↑ Suzuki, Rie; Rahman, Wahida; Rygh, LarsJ; Webber, Marcos; Caza, Stephen P; Dickenson, Anthony H. Circuitos serotoninérgicos supraespinales espinales que regulan el dolor neuropático y su tratamiento con gabapentina  //  Dolor: revista. - 2005. - Octubre ( vol. 117 , no. 3 ). - P. 292-303 . — ISSN 0304-3959 . -doi : 10.1016/ j.pain.2005.06.015 . —PMID 16150546 .
  27. ↑ Mineur YS, Picciotto MR Receptores de nicotina y depresión: revisión y revisión de la hipótesis colinérgica  // Trends Pharmacol  . ciencia : diario. - 2010. - Diciembre ( vol. 31 , no. 12 ). - Pág. 580-586 . -doi : 10.1016/ j.tips.2010.09.004 . —PMID 20965579 .
  28. ↑ Imanishi, N.; Iwaoka, K.; Koshio, H.; Nagashima, SY; Kazuta, KI; Ohta, M.; Sakamoto, S.; Ito, H.; Akuzawa, S.; Kiso, T.; Tsukamoto, SI; Mase, T. Nuevos derivados de tiazol como agonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3) potentes y selectivos para el tratamiento del estreñimiento  //  Química bioorgánica y medicinal : diario. - 2003. - vol. 11 , núm. 7 . - Pág. 1493-1502 . - doi : 10.1016/S0968-0896(02)00557-6 .
  29. ↑ Ashoor, A.; normando, j.; Veltri, D.; Susan Yang, K.-H.; Shuba, Y.; Al Kury, L.; Sadek, B.; Howarth, FC; Shehú, A.; Kabbani, N.; Oz, M. El mentol inhibe las corrientes mediadas por el receptor 5-Ht3  //  Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : diario. - 2013. - Vol. 347 , núm. 2 . - pág. 398-409 . doi : 10.1124 / jpet.113.203976 . —PMID 23965380 .
  30. ↑ Newman, AS; Batís, N; Grafton, G; Caputo, F; Brady, Cal. Lambert, JJ; Peters, JA; Gordón, J; Cerebro, KL; Powell, AD; Barnes, NM 5-cloroindol: un potente modulador alostérico del receptor 5-HT3  // British Journal of  Pharmacology : diario. - 2013. - Vol. 169 , núm. 6 _ - P. 1228-1238 . -doi : 10.1111/ bph.12213 . — PMID 23594147 .
  31. ↑ Davies PA Modulación alostérica del receptor 5-HT(3).  (Inglés)  // Opinión actual en farmacología. - 2011. - febrero ( vol. 11 , no. 1 ). - Pág. 75-80 . -doi : 10.1016/ j.coph.2011.01.010 . — PMID 21342788 .
  32. ↑ 1 2 3 Solt K. , Stevens RJ , Davies PA , Raines DE La mejora de la activación del canal inducida por anestesia general de los receptores de 5-hidroxitriptamina tipo 3 depende de la composición de la subunidad del receptor.  (inglés)  // La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental. - 2005. - noviembre ( vol. 315 , no. 2 ). - Pág. 771-776 . doi : 10.1124 / jpet.105.090621 . —PMID 16081679 .

Enlaces externos

 Receptores de neurotransmisores de monoamina
receptores de serotonina
adrenorreceptores
  • Subfamilia de receptores adrenérgicos α₁ ( α₁A
  • α₁B _
  • α₁ D )
  • Subfamilia de receptores adrenérgicos α₂ ( α₂ A
  • α₂B _
  • α₂C ) _
  • Subfamilia de receptores β-adrenérgicos ( β₁
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receptores de dopamina
Receptores de histamina
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