BUB1

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punto de control miótico de serina/treonina quinasa BUB1

Estructura cristalográfica de la quinasa BUB1 humana (diagrama de color, N-terminal = azul, C-terminal = rojo) en complejo con ATP (en el modelo de espacio lleno, carbono = blanco, oxígeno = rojo, nitrógeno = azul, fósforo = naranja). [una]
Estructuras Disponibles
AP Búsqueda de ortólogos: PDBe , RCSB
Identificadores
SímboloBUB1  ; BUB1A; BUB1L; hBUB1
Identificaciones externasOMIM:  602452 MGI :  1100510 HomoloGen :  37910 IUPHAR : ChEMBL : 1772932 GeneCards : Gen BUB1
Número CE2.7.11.1
perfil de expresión de ARN
Más información
ortólogos
VistaHumanoRatón
Entrez69912235
ConjuntoENSG00000169679ENSMUSG00000027379
UniProtO43683O08901
RefSeq (ARNm)NM_001278616NM_001113179
RefSeq (proteína)NP_001265545NP_001106650
Lugar geométrico (UCSC)Canal 2:
111,4 – 111,44 Mb		Canal 2:
127,8 – 127,83 Mb
Buscar en PubMed[una][2]

El punto de control mitótico serina/treonina-proteína quinasa BUB1 , también conocido como BUB1 ,  es una enzima codificada en humanos por el gen BUB1 [2] [3] . 

Bub1 es una proteína quinasa de serina/treonina identificada por primera vez en el cribado genético de Saccharomyces cerevisiae [4] . La proteína está asociada con los cinetocoros y juega un papel clave en la creación del punto de control del huso mitótico y el congreso cromosómico. El punto de control de la quinasa mitótica se conserva evolutivamente en una variedad de organismos, desde Saccharomyces cerevisiae hasta los humanos. La pérdida de función, mutación o ausencia de Bub1 da como resultado aneuploidía , síndromes de inestabilidad cromosómica (CIN) y envejecimiento prematuro.

Estructura

Bub1 contiene una región N-terminal conservada, una región central no conservada y un dominio C-terminal de serina/treonina quinasa [5] . La región N-terminal media en la unión de HS-BUB1 al cinetocoro mitótico de la proteína AF15q14. La última interacción es importante para la localización del cinetocoro de Bub1 y su función de bloquear la activación inducida del punto de control del ensamblaje del huso (SAC) en el ciclo celular [6] . La estructura cristalina del Bub1 humano muestra la presencia de una repetición de dominio tetratricopeptídico (TPR) N-terminal y una quinasa de dominio C-terminal (residuos 784-1085), que tiene la apariencia de una quinasa canónica de doble lóbulo. Los sitios catalíticos y de unión a ATP están ubicados en el límite de los dos lóbulos. La extensión N-terminal contiene tres hojas β y una hélice α envuelta alrededor del lóbulo N del dominio quinasa [1] .

Localización intracelular

En humanos, Bub1 se acumula gradualmente durante las fases G1 y S del ciclo celular , alcanza su punto máximo en G2/M y cae bruscamente después de la mitosis . En la profase, se localiza en una de las primeras proteínas en el cinetocoro externo , un proceso generalmente involucrado en el momento correcto de los puntos de control de respuesta a la lesión mitótica y del huso.

Función

La proteína quinasa Bub1 tiene varias funciones versátiles durante el ciclo celular , principalmente en SAC y alineación cromosómica durante la metafase. La red de proteínas ahora se define de una manera compleja (Figura 1).

En las células eucariotas , SAC sirve como un mecanismo central de vigilancia para garantizar que los cromosomas se transmitan a la próxima generación de manera confiable. Varios componentes controlan la unión bipolar correcta de los microtúbulos a los cinetocoros, presumiblemente a través de la detección de voltaje. El SAC detiene la transición de la metafase a la anafase hasta que haya suficientes cinetocoros individuales para el anidamiento de microtúbulos bipolares; lo que implica aquí la necesidad de una vía de señalización altamente sensible. Bub1 es el controlador maestro para la formación y señalización de SAC. Al menos otras trece proteínas ( MAD1 , MAD2 , MAD3/BubR1 , BUB3 , Mps1 , etc.) forman parte del punto de control, entre las que se han identificado muchas como agentes para interaccionar con Bub1.

Tras la activación de SAC, Bub1 fosforila directamente el coactivador APC /C en CDC20 [8] . Este evento de fosforilación probablemente se logra en el complejo con Bub3, que a su vez ha sido prefosforilado por Bub1. La fosforilación de Cdc20 finalmente conduce a una disminución en la actividad de APC/C, lo que determina la transición de la metafase a la anafase. A su vez, APC/C, ahora en complejo con CDH1, también actúa sobre Bub1 principalmente para que la degradación entre en mitosis [9] .

Además, la localización del cinetocoro Bub1 al inicio de G2 o profase es otro aspecto del funcionamiento del SAC. Se cree que Bub1 sirve como plataforma de reclutamiento para otros puntos de control y proteínas motoras como MAD1, Mad2, BubR1 , CENP-E y PLK1 para cinetocoros [10] [11] [12] . De hecho, la evidencia reciente sugiere que el papel principal de Bub1 en la actividad SAC no es la fosforilación de CDC20, sino el reclutamiento de BubR1, Mad1 y Mad2 [13] .

Cuando el huso está dañado, Bub1 también cambia a la fosforilación de MAD1 [14] [15] , lo que lleva a la disociación del complejo MAD1-Mad2 y, por lo tanto, hace que la inhibición de Cdc20 esté disponible para Mad2. Bub1 generalmente protege la cohesión de las cromátidas hermanas al mejorar la proteína Shugoshin ( Sgo1  ), localizada en la región del centrómero. Al reclutar la fosfatasa PP2A , Bub1 inhibe la acción de PLK1, que elimina Sgo1 del centrómero [16] [17] [18] [19] .

La localización opuesta de PLK1, como ya se mencionó, también depende de la actividad de Bub1. Los estudios de extracción realizados con Xenopus utilizando ARNi o eliminación de anticuerpos han demostrado una función crucial de Bub1 en la organización del centrómero interno. Similar a su papel en el ensamblaje del cinetocoro, recluta miembros del complejo cromosómico pasajero (CPC), similar a la quinasa Aurora B , la survivina y el INCENP . También se observa la fosforilación directa de ICENP por Bub1 [20] .

El agotamiento de Bub1 humano mediado por ARN revela su función en el congreso metafásico correcto. Los objetivos aguas abajo identificados en varios cinetocoros son las proteínas CENPF, KIF2C y el Sgo1 anterior [13] .

Consecuencias en el cáncer

Los defectos del punto de control mitótico son una característica común de muchos cánceres humanos. Más específicamente, la mutación en los puntos de control del huso puede provocar inestabilidad cromosómica y aneuploidía , elementos presentes en más del 90% de todos los tumores sólidos [21] . La pérdida de función debido a la mutación o la reducción de la expresión del gen Bub1 se ha identificado en varios tumores humanos, como los de colon , esófago , estómago , mama y melanoma [13] . Se encontró una correlación entre los niveles de expresión de Bub1 y la localización del tumor, dependiendo de su gravedad. Por ejemplo, niveles bajos de expresión de Bub1 provocan sarcoma , linfoma y tumores pulmonares, mientras que niveles más altos de estos provocan sarcomas y tumores hepáticos [22] . Además, Bub1 se ha identificado como un objetivo del antígeno T grande SV-40, lo que posiblemente contribuya a su potencial de transformación tumoral [23] . También se han obtenido indicaciones de la posible participación de Bub1 en la oncogénesis a partir de experimentos con animales, en los que los ratones con una disminución en la expresión de Bub1 mostraron un aumento en la susceptibilidad tumoral [24] [25] . La caída in vitro de Bub1 que causa daño celular en p53 (p. ej., células HeLa) resultó en aneuploidía [26] . Si la conducción durante la oncogénesis es una causa suficiente de aneuploidía, o más bien una consecuencia de ella, ha sido un tema de debate científico.

Asociación con muerte miótica independiente de caspasa (CIMD)

Bub1 se ha identificado recientemente como un regulador negativo de CIMD. El agotamiento de Bub1 conduce a un aumento en CIMD para evitar la aneuploidía, lo que resulta en una disminución de la función SAC. La actividad transcripcional de p73 es así inhibida por fosforilación. La interacción directa entre estos dos jugadores aún no se ha visualizado, por lo que aún no se han identificado las moléculas que unen Bub1 y p73 [27] . Además, se sugiere que Bub1 se une a p53 para evitar la activación de genes proapoptóticos , por lo que p53 puede inducir la apoptosis cuando se agota Bub1. Sin embargo, aún no se ha identificado una interacción entre p53 y Bub1, mientras que se ha informado de la unión de p53 y BubR1 [28] .

Véase también

Notas

  1. ↑ 12 AP 3E7E ; _ Kang J., Yang M., Li B., Qi W., Zhang C., Shokat KM, Tomchick DR, Machius M., Yu H. Reclutamiento de estructura y sustrato del punto de control del huso humano quinasa   Bub1 // Mol. célula  : diario. - 2008. - noviembre ( vol. 32 , no. 3 ). - Pág. 394-405 . -doi : 10.1016/ j.molcel.2008.09.017 . —PMID 18995837 .
  2. ↑ Entrez Gene: BUB1 BUB1 gemación desinhibida por homólogo de benzimidazoles 1 (levadura) .
  3. ↑ Cahill DP, Lengauer C., Yu J., Riggins GJ, Willson JK, Markowitz SD, Kinzler KW, Vogelstein B. Mutaciones de genes de puntos de control mitóticos en cánceres humanos  //  Nature: journal. - 1998. - marzo ( vol. 392 , no. 6673 ). - P. 300-303 . -doi : 10.1038 / 32688 . —PMID 9521327 .
  4. ↑ Roberts BT, Farr KA, Hoyt MA  El gen BUB1 del punto de control de Saccharomyces cerevisiae codifica una nueva proteína quinasa  // Biología molecular y celular : diario. - 1994. - Diciembre ( vol. 14 , no. 12 ). - Pág. 8282-8291 . —PMID 7969164 .
  5. ↑ Bolaños-Garcia VM, Kiyomitsu T., D'Arcy S., Chirgadze DY, Grossmann JG, Matak-Vinkovic D. , Venkitaraman AR, Yanagida M. , Robinson CV, Blundell TL La estructura cristalina de la región N-terminal de BUB1 proporciona información sobre el mecanismo de reclutamiento de BUB1 a cinetocoros  //  Estructura: diario. - 2009. - Enero ( vol. 17 , no. 1 ). - P. 105-116 . -doi : 10.1016/ j.str.2008.10.015 . —PMID 19141287 .
  6. ↑ Kiyomitsu T., Obuse C., Yanagida M. Human Blinkin/AF15q14 es necesario para la alineación cromosómica y el punto de control mitótico a través de la interacción directa con Bub1 y BubR1   // Developmental Cell : diario. - 2007. - noviembre ( vol. 13 , no. 5 ). - Pág. 663-676 . -doi : 10.1016/ j.devcel.2007.09.005 . — PMID 17981135 .
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