Bicoid (del lat. bi + coid - dos + cola) - un gen homeótico (denotado bicoide o bcd ) y proteína de Drosophila , un morfógeno que determina el desarrollo de la parte anterior del cuerpo ( acron , cabeza y tórax ) de Drosophila embrión. El ARNm de esta proteína se forma durante el desarrollo del ovocito , por lo que el gen bicoide pertenece a los genes de efecto materno . La proteína es un factor de transcripción y contiene un homeodominio ; según algunos informes, Bicoid es un gen Hox modificado del tercer grupo[1] .
Eric Wieschaus y Christiane Nüsslein-Volhard recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1995 por su investigación sobre los genes del desarrollo embrionario, que incluía Bicoid .
Los experimentos clásicos han demostrado que hay al menos dos " centros organizadores " en un huevo de insecto, uno en la parte delantera del huevo y otro en la parte trasera. Por ejemplo, Klaus Sander en 1975 descubrió que si ligaba (ligaba) los óvulos en las primeras etapas de desarrollo, separando la región anterior de la posterior, una mitad del embrión se desarrollaba en la anterior y la otra se convertía en la parte posterior de la embrión, pero ninguna de las mitades contenía segmentos medios del embrión. Por lo tanto, resultó que había gradientes que emanaban de los dos polos y que estos gradientes interactuaban para obtener información posicional para determinar la identidad de cada segmento. Además, cuando se destruía el ARN de la parte frontal del huevo del insecto (por luz ultravioleta o por ARNasa), el resultado era que los embriones carecían de cabeza y pecho ( tórax ). En cambio, estos embriones desarrollaron dos vientres y telsons ("colas"). Así, Sander postuló la existencia de un gradiente en ambos extremos del óvulo y sugirió que el óvulo contiene ARN que genera un gradiente de algo responsable del desarrollo del segmento anterior. A fines de la década de 1980, la hipótesis del gradiente de Klaus se combinó con estudios genéticos de la embriogénesis de Drosophila en el proyecto de pantallas de Heidelberg, que identificó genes que afectan el desarrollo embrionario. Christiane Nüsslein-Volhard y sus colegas descubrieron que existen al menos tres conjuntos de morfógenos: para las regiones anterior, posterior y terminal del embrión. Por este descubrimiento, ella y Erik Wieschaus recibieron el Premio Nobel en 1995. El grupo de Eric Wieschaus en la Universidad de Princeton todavía está investigando cómo funciona Bicoid, más específicamente, la formación y desaparición de su gradiente. Bicoid es uno de los morfógenos más estudiados .
El ARNm bicoide es sintetizado por los trofocitos (células lactantes) durante la maduración del ovocito . La región 3' del ARNm bicoide contiene un sitio de señalización reconocido por factores de localización, proteínas Exuperantia (Exu) y Staufen (Stau). Están activos en las etapas media y tardía de la ovogénesis , respectivamente. Estas proteínas ayudan al bicoide a unirse a la dineína , que transporta el mPHE del bicoide a través de microtúbulos a la zona del óvulo más cercana a los trofocitos . La localización del bicoide también se ve alterada por la mutación de la proteína Swallow, que no se une directamente al bicoide , pero está implicada en la reorganización de los microtúbulos y el citoesqueleto de actina en el extremo anterior del ovocito . [2] . En los ovocitos de Drosophila, el ARNm bicoide , así como otros genes de efecto materno, como los nanos , no se traducen . La persistencia del bicoide como ARNm se explica por la cola poli(A) corta en el extremo 3' del transcrito. En los ovocitos, los ARNm con una cola poli(A) corta no están sujetos a degradación, pero dichos ARNm no se traducen . Tras la fertilización, las proteínas Cortex y Grauzone alargan la cola poli-(A) y se inicia la traducción bicoide. [3] Por el momento, existe controversia sobre qué es exactamente lo que crea el gradiente: el ARNm, la proteína misma o ambas sustancias. Los defensores de la hipótesis del transporte activo argumentan que la velocidad de difusión de la proteína es insuficiente para crear un gradiente, y que probablemente se produce un transporte activo del ARNm a lo largo de los filamentos, similar al transporte hacia el interior del ovocito, y el gradiente de proteína repite el gradiente del ARNm [4]. ] . La teoría del grupo de Wieschaus no ha cambiado desde finales de la década de 1980 y utiliza el modelo de síntesis-difusión-degradación (SDD), que establece que la proteína se propaga desde el polo, donde se deposita el ARNm al final de la ovogénesis, y la distancia y el tiempo de propagación de la proteína está determinado por la tasa de su síntesis, difusión y degradación. [5]
Bicoid estimula el desarrollo del embrión anterior de Drosophila de dos maneras. Por un lado, se une al mRNA caudal , inhibiendo su traducción y suprimiendo así el programa de desarrollo posterior que activa el caudal . [7] Por otro lado, es un factor de transcripción de la familia Hox [8] y se une a las regiones reguladoras del gen jorobado , activándolo [9] . La activación de este gen no requiere grandes concentraciones de Bicoid, lo que también se confirmó en experimentos con knockout de tragar y exuperantia: en tales mutantes, normalmente se formaban estructuras del tórax , pero no de la cabeza. Se predijo que estos genes tenían potenciadores de menor afinidad , lo que luego se confirmó brillantemente en experimentos para los genes de cabeza de botón , espiráculos vacíos y ortodentículo . Los potenciadores de estos genes también tienen un sitio de unión Hunchback . [10] Bicoid también regula el gen knirps , que se expresa desde toda la parte anterior del embrión solo en el acron, ya que es simultáneamente reprimido por el jorobado . Este ejemplo muestra que son las diferentes combinaciones espacio-temporales las que tienen una importancia decisiva para los efectos sutiles de cambiar el programa para celdas individuales. De manera similar, el gen evenskipped solo es activado por Bicoid en el segundo segmento abdominal, ya que existe la baja concentración requerida de Bicoid, y también está presente Hunchback. [once]
En los huevos de hembras mutantes bcd-/- homocigóticas, la proteína bicoide está ausente. Los embriones que se desarrollan a partir de tales óvulos no tienen secciones segmentadas anteriores. Si el citoplasma del extremo anterior del óvulo de una hembra de tipo salvaje se trasplanta a la región anterior de un óvulo tomado de una hembra bcd-/- , entonces se restablece el desarrollo normal. ¿La introducción del citoplasma del óvulo que contiene los productos del gen bcd? en la región media de los huevos , bcd-/- forma un gradiente proteico bicoide bilateral dirigido desde la región central del huevo hacia los extremos anterior y posterior. En consecuencia, se desarrolla una larva fea con estructuras anteriores en la región central y con estructuras posteriores en los polos del huevo. [12]
A pesar de su papel clave en la regulación del desarrollo del segmento anterior de la mosca de la fruta, la proteína bicoide tiene una breve historia evolutiva. La búsqueda de conservadurismo de secuencia indica que el gen bcd fue adquirido recientemente por Diptera , por duplicación de un homólogo de Hox3 llamado zerknullt . Otros morfógenos, como Hunchback y Caudal , son extremadamente conservadores. Dada la sinergia transcripcional entre la Hb materna y la Bcd, se ha propuesto la teoría de que los antepasados dípteros solo tenían jorobado y adquirieron toda la regulación relacionada con Bicoid más tarde. Sin embargo, estudios recientes sobre la construcción del eje anteroposterior en especies relacionadas que no tienen homólogos de Bicoid, pero tienen Jorobado, muestran la presencia de la proteína Orthodenticle (Otd), que tiene un homeodominio con la misma especificidad que el de Bicoid. . Dichos organismos son el escarabajo Tribolium y la avispa Nasonia . [13]