G-cuádruplex

G-cuádruplex ( ing. G-quadruplex, así como G-tetrads o G 4 ) - secuencias de ácido nucleico enriquecidas en guaninay capaz de formar estructuras de cuatro cadenas. Las cadenas de ácido nucleico de los oligo y polinucleótidos de guanosina pueden unirse entre sí en presencia de un pequeño catión monovalente, con mayor frecuencia potasio. Mediante el análisis de difracción, se demostró que tales cadenas de poli(G) representan un nuevo tipo de plegamiento de ADN, una hélice de cuatro cadenas, donde cuatro bases de guanina de diferentes cadenas forman una estructura plana sostenida por interacciones de pares GG (Fig. 1). Estas estructuras son muy estables en solución y se denominan cuartetos de guanina (G) o tétradas G. Cada cuarteto G se mantiene unido por un total de ocho enlaces de hidrógeno formados por la interacción del lado de Watson-Crick de una base de guanina con el Hoogsteen.lado del otro. Los cuádruplex G también pueden estar formados por oligonucleótidos cortos con la secuencia correspondiente, que puede escribirse esquemáticamente como GmXnGmXoGmXpGm, donde m es el número de guaninas en el bloque G. Estas guaninas suelen estar directamente involucradas en la formación de tétradas G. Xn, Xo y Xp pueden ser cualquier combinación de residuos, incluido G; dichas regiones forman bucles entre tétradas G.

Fuentes de motivos de tétrada G

Los ácidos nucleicos que contienen el motivo G-tetrad están muy extendidos en todos los genomas descubiertos actualmente. Dichos motivos se han encontrado en regiones promotoras , intrones y sitios de cambio dentro de la secuencia del gen de la inmunoglobulina , puntos críticos de recombinación y otros.El análisis del genoma humano ha identificado más de 350.000 secuencias teóricamente capaces de adoptar la conformación cuádruple. Aparentemente, los cuádruplex están en equilibrio dinámico con otras formas de ADN, por ejemplo, el dúplex habitual [1] .

Cuádruplex teloméricos

Los cuartetos G también están presentes en el ADN en los extremos de los cromosomas eucariotas conocidos como telómeros . El ADN telomérico son repeticiones en tándem de bloques poli-G cortos, que a veces incluyen nucleótidos de adenilo o timidilo : (GGTTAG)n o (TTAGGG)n; en este caso, el tipo de repetición depende de la especie: por ejemplo, la repetición (TTAGGG)n es característica de los mamíferos.

La función de los telómeros es proteger los extremos de los cromosomas de daños no deseados por recombinación o por nucleasas . El ADN telomérico humano en células somáticas tiene un promedio de 8 a 10 mil pares de bases . Los 100-200 nucleótidos terminales del extremo 3' son una "cola" monocatenaria, conformacionalmente sin restricciones. En las células vivas, esta “cola” está asociada con la proteína POt1; en ausencia de esta proteína, el ADN telomérico monocatenario es capaz de plegarse y dimerizarse, formando horquillas de cuatro hebras, que pueden estabilizarse mediante la formación de tétradas de guanina . Otra forma de estabilizar dicho ADN es la formación de cuartetos G intramoleculares mediante plegamiento repetido.

Cuádruplex en regiones promotoras

Varias regiones de ADN en las regiones promotoras de los genes humanos pueden adoptar la conformación cuádruple, lo que permite la regulación de la expresión génica . Las proteínas cuyos genes pueden regularse de esta manera incluyen , por ejemplo, el factor de transcripción c-MYC [2] , cuya violación a menudo se asocia con el linfoma de Burkitt [3] , los protooncogenes RET [4] , Bcl-2 [5] , c-Kit [6] , factor de crecimiento del endotelio vascular [7] , etc.

Cuádruplex en la región 5' no traducida del ARNm

El análisis bioinformático del genoma humano reveló que alrededor de 3000 ARNm contienen uno o más cuádruples en su región 5' no traducida [9] . Los cuádruplex ubicados en la región 5' no traducida pueden participar en la regulación de la expresión génica a nivel de la traducción [10] . Ejemplos de dichos ARN mensajeros humanos son el ARNm del receptor de estrógeno [11] , la metaloproteinasa extracelular [12] , el protooncogén NRAS [9] , etc.

Cuádruplex sintéticos

Los ácidos nucleicos, como las proteínas, son capaces de unirse selectivamente a varias moléculas. Dichos oligonucleótidos de unión específica se denominan aptámeros . Un porcentaje relativamente grande de aptámeros contienen un cuádruplex en su estructura, que realiza la función de estabilizar la molécula completa [13] [14] .

Hasta la fecha, existe una forma bastante rápida y eficiente de obtener aptámeros de ADN y ARN que pueden unirse a casi cualquier molécula más o menos grande: SELEX . Con la ayuda de SELEX, durante las últimas 2 décadas, se han creado muchos aptámeros que pueden usarse para la detección de diversas sustancias, así como también como base para el desarrollo de fármacos [15] .

Notas

  1. ↑ Huppert JL , Balasubramanian S. Prevalencia de cuádruples en el genoma humano.  (Inglés)  // Investigación de ácidos nucleicos. - 2005. - vol. 33, núm. 9 _ - Pág. 2908-2916. -doi : 10.1093 / nar/gki609 . — PMID 15914667 .
  2. ↑ Yang D. , Hurley LH Estructura del G-cuádruplex biológicamente relevante en el promotor c-MYC.  (inglés)  // Nucleósidos, nucleótidos y ácidos nucleicos. - 2006. - vol. 25, núm. 8 _ - Pág. 951-968. -doi : 10.1080/ 15257770600809913 . — PMID 16901825 .
  3. ↑ Spender LC , Inman GJ Desarrollos en el linfoma de Burkitt: cooperaciones novedosas en la señalización oncogénica de MYC.  (Inglés)  // Manejo e investigación del cáncer. - 2014. - Vol. 6.- Pág. 27-38. -doi : 10.2147 / CMAR.S37745 . — PMID 24426788 .
  4. ↑ Guo K. , Pourpak A. , Beetz-Rogers K. , Gokhale V. , Sun D. , Hurley LH Formación de estructuras pseudosimétricas G-quadruplex y i-motif en la región promotora proximal del oncogén RET.  (Inglés)  // Revista de la Sociedad Química Estadounidense. - 2007. - vol. 129, núm. 33 . - Pág. 10220-10228. -doi : 10.1021/ ja072185g . —PMID 17672459 .
  5. ↑ Agrawal P. , Lin C. , Mathad RI , Carver M. , Yang D. El cuádruplex G principal formado en el promotor proximal BCL-2 humano adopta una estructura paralela con un bucle de 13 nt en una solución de K+.  (Inglés)  // Revista de la Sociedad Química Estadounidense. - 2014. - Vol. 136, núm. 5 . - Pág. 1750-1753. -doi : 10.1021/ ja4118945 . — PMID 24450880 .
  6. ↑ Hsu ST , Varnai P. , Bugaut A. , Reszka AP , Neidle S. , Balasubramanian S. Una secuencia rica en G dentro del promotor del oncogén c-kit forma un G-cuádruplex paralelo que tiene una dinámica de tétrada G asimétrica.  (Inglés)  // Revista de la Sociedad Química Estadounidense. - 2009. - Vol. 131, núm. 37 . - Pág. 13399-13409. doi : 10.1021 / ja904007p . —PMID 19705869 .
  7. ↑ Sun D. , Liu WJ , Guo K. , Rusche JJ , Ebbinghaus S. , Gokhale V. , Hurley LH La región promotora proximal del gen del factor de crecimiento endotelial vascular humano tiene una estructura G-cuádruplex que puede ser objetivo de G- agentes interactivos cuádruplex.  (Inglés)  // Terapéutica molecular del cáncer. - 2008. - Vol. 7, núm. 4 . - Pág. 880-889. -doi : 10.1158 / 1535-7163.MCT-07-2119 . — PMID 18413801 .
  8. ↑ Bugaut A., Balasubramanian S. 5'-UTR RNA G-quadruplexes: regulación de traducción y orientación  //  Nucleic Acids Res : diario. -2012. - doi : 10.1093/nar/gks068 . —PMID 22351747 .
  9. ↑ 1 2 Kumari S. , Bugaut A. , Huppert JL , Balasubramanian S. An RNA G-quadruplex en el 5'UTR del protooncogén NRAS modula la traducción.  (Inglés)  // Biología química de la naturaleza. - 2007. - vol. 3, núm. 4 . - Pág. 218-221. -doi : 10.1038 / nchembio864 . —PMID 17322877 .
  10. ↑ Bugaut A. , Balasubramanian S. 5'-UTR RNA G-quadruplexes: regulación de la traducción y focalización.  (Inglés)  // Investigación de ácidos nucleicos. - 2012. - vol. 40, núm. 11 _ - Pág. 4727-4741. -doi : 10.1093 / nar/gks068 . —PMID 22351747 .
  11. ↑ Balkwill GD , Derecka K. , Garner TP , Hodgman C. , Flint AP , Searle MS Represión de la traducción del receptor alfa de estrógeno humano mediante la formación de G-cuádruplex.  (Inglés)  // Bioquímica. - 2009. - Vol. 48, núm. 48 . - Pág. 11487-11495. doi : 10.1021 / bi901420k . —PMID 19860473 .
  12. ↑ Morris MJ , Basu S. Un cuádruplex G inusualmente estable dentro de la 5'-UTR del ARNm de metaloproteinasa de matriz MT3 reprime la traducción en células eucariotas.  (Inglés)  // Bioquímica. - 2009. - Vol. 48, núm. 23 . - Pág. 5313-5319. doi : 10.1021 / bi900498z . —PMID 19397366 .
  13. ↑ Tucker WO , Shum KT , Tanner JA Aptámeros de ADN cuádruple G y sus ligandos: estructura, función y aplicación.  (Inglés)  // Diseño farmacéutico actual. - 2012. - vol. 18, núm. 14 _ - Pág. 2014-2026. — PMID 22376117 .
  14. ↑ Gatto B. , Palumbo M. , Sissi C. Aptámeros de ácidos nucleicos basados ​​en la estructura G-quadruplex: potencial terapéutico y de diagnóstico.  (Español)  // Química médica actual. - 2009. - Vol. 16, núm. 10 _ - Pág. 1248-1265. —PMID 19355883 .
  15. ↑ Ni X. , Castanares M. , Mukherjee A. , Lupold SE Aptámeros de ácidos nucleicos: aplicaciones clínicas y nuevos horizontes prometedores.  (Español)  // Química médica actual. - 2011. - vol. 18, núm. 27 . - Pág. 4206-4214. —PMID 21838685 .

Literatura

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Artículos

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