Trombocitopenia inducida por heparina

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Trombocitopenia inducida por heparina

Representación esquemática del factor plaquetario 4, cuya unión a la heparina conduce a una respuesta inmunitaria en forma de HIT.
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La trombocitopenia inducida por heparina (HIT) es una forma de trombocitopenia causada por el uso de heparina , que se usa ampliamente en la práctica clínica para prevenir y tratar la trombosis .

Historia

Por primera vez, los casos de trombosis paradójica durante el tratamiento con heparina fueron descritos en 1957 por los cirujanos vasculares Weismann y Tobin ( Tobin ) [2] [3] . En 1969, Natelson informó la aparición de trombocitopenia con este fenómeno [4] (hasta ese momento, el nivel de plaquetas en la sangre no se determinaba de forma rutinaria [2] ). En 1973, D. Silver ( Donald Silver ) y coautores certificaron la trombocitopenia como el principal vínculo en HIT y sugirieron un posible carácter inmunológico [5] .

La literatura describe 2 tipos de HIT, que difieren en su patogenia, manifestaciones clínicas y principios de tratamiento. En la práctica médica general, el término HIT implica HIT tipo 2.

Epidemiología

La trombocitopenia inducida por heparina es una complicación relativamente rara y su frecuencia depende del peso molecular de la heparina administrada [6] [7] [8] . La probabilidad de que ocurra no supera el 5% del total de pacientes que reciben heparina no fraccionada (HNF) [9] , principalmente pacientes sometidos a cirugía cardíaca o cirugía ortopédica [5] [10] [11] . Con mucha menos frecuencia, la TIH ocurre con el uso de heparina de bajo peso molecular (HBPM) [8] [12] [13] .

Trombocitopenia tipo 1 inducida por heparina

En el primer tipo de TIH, se produce una interacción directa (no inmunitaria) de las moléculas de HNF con la membrana plaquetaria (Tr), provocando posteriormente la activación y agregación de Tr con el desarrollo de trombocitopenia [14] . Debido a la naturaleza no inmune de la interacción, las manifestaciones clínicas se notan en el día 1-3 de la enfermedad, caracterizadas por una caída aislada en el número de Tp no inferior a 100 x 10 9 /l. Con la cancelación oportuna de la HNF, la cantidad de Tp se restablece espontáneamente en 2 a 4 semanas y no requiere ningún tratamiento adicional [15] .

Trombocitopenia tipo 2 inducida por heparina

La trombocitopenia tipo 2 inducida por heparina es una rara reacción inmunomediada que ocurre dentro de los primeros 4 a 15 días después del primer uso de heparina, caracterizada por la producción de anticuerpos específicos y manifestada por una fuerte caída en el nivel de Tp por debajo de 100 x 10 9 /ly trombosis paradójica [10] [14] [15] .

Características comparativas de los tipos HIT 1 y 2.

Característica GIT1 tipo GIT tipo 2
Mecanismo no inmune Inmune
Número de Tr ≥100 x 10 9 /l / ≥50 % del valor basal ≤100 x 10 9 /l / ≤50 % del valor inicial
Manifestación Durante los primeros 4 días Dentro de 5-14 días
Trombosis Poco frecuentemente Con frecuencia
Tratamiento Cancelación de heparina Administración de anticoagulantes alternativos

Patogenia

El vínculo clave en la patogenia es la síntesis inexplicable de anticuerpos específicos de la clase IgG (con mucha menos frecuencia de las clases IgA e IgM) contra el complejo heparina/factor plaquetario 4 (este factor se aísla de los gránulos Tr α activados por heparina). La aparición de IgG en plasma ocurre en promedio 4-10 días, lo que coincide con el inicio de las manifestaciones clínicas. Sin embargo, entre los pacientes con antecedentes de uso de HNF en los últimos 100 días, la aparición de los primeros signos clínicos puede reducirse a 24 horas debido a la posible circulación de anticuerpos (duración media de 50 a 85 días) [16] [17] . Los anticuerpos contra el complejo heparina/factor plaquetario 4 están presentes en la sangre de casi todos los pacientes con HIT tipo 2, sin embargo, la presencia de anticuerpos (≈70%) en la sangre de los pacientes que se sometieron a una conexión a una máquina de circulación extracorpórea debe descartarse. señaló [18]. Posteriormente, IgG, Factor4-Tr, heparina interactúan con la formación de un complejo inmune (IC) capaz de adsorción en la membrana Tr [19,20], se produce la activación plaquetaria (el fragmento Fc de IgG se une a los receptores Fc Tr) con la consiguiente destrucción y liberación en la sangre de sustancias vasoactivas (serotonina, histamina, difosfato de adenosina), procoagulantes que aumentan el nivel de trombina. Además, los IC pueden activar/dañar las células endoteliales, lo que da como resultado la formación de tromboplastina tisular, lo que aumenta la síntesis de trombina y el riesgo de complicaciones trombóticas [18] [19]

Los principales factores que contribuyen a la interacción de la heparina y el factor plaquetario 4 son la carga de la molécula y su longitud, por lo que la probabilidad de tal reacción es significativamente menor cuando se utiliza heparina de bajo peso molecular (HBPM) [18] .

Además, el riesgo de TIH se mantiene durante varias semanas después de la retirada completa de la heparina [16] [20] .

Cuadro clínico

Los signos clínicos aparecen en los días 5 a 14 y antes en presencia de un historial de 100 días de infusiones de HNF, lo que corresponde al momento de la síntesis de anticuerpos en el título requerido. A menudo, la primera y bastante inesperada manifestación de HIT es la trombosis asociada con una disminución en la cantidad de Tr de más del 50% de la inicial [9] [21] . Sin embargo, se han descrito casos aislados de trombosis con niveles normales de Tr [28]. Por lo tanto, no existe una correlación clara entre la trombosis y el grado de caída de Tr.

A pesar del daño predominante en el lecho venoso (la mayoría de las veces venas profundas de las extremidades inferiores, tromboembolismo, trombosis del seno cerebral) [22] , también hay trombosis arteriales, estas últimas se manifiestan por isquemia de las extremidades inferiores, accidente cerebrovascular y infarto de miocardio

Las complicaciones raras de HIT incluyen:

  1. Lesiones cutáneas inducidas por heparina: necrosis de la piel, especialmente sobre los depósitos grasos, a menudo en el abdomen, también sobre las extremidades y la nariz, que se manifiesta por eritema, seguido de púrpura y hemorragia, similar a las lesiones cutáneas por warfarina. Una posible explicación para tales manifestaciones es la microtrombosis del lecho vascular [10] [23] .
  2. Reacciones sistémicas agudas, manifestadas por fiebre, taquicardia por frío, taquipnea, dolor torácico, colapso cardiovascular fatal, observadas durante 5 a 30 minutos después de la administración en bolo de heparina en pacientes con anticuerpos HIT circulantes [24] .
  3. La resistencia a la heparina es la necesidad de dosis más altas de heparina para lograr y mantener una hipocoagulación adecuada. La patogenia implica la neutralización de la heparina TF-4, que se libera en exceso de las plaquetas activadas, o la formación de micropartículas plaquetarias con actividad procoagulante [20] .
  4. El sangrado es extremadamente raro, cuya probabilidad depende directamente de la cantidad de Tr. Las hemorragias en las glándulas suprarrenales, intracraneales y retroperitoneales [15] [25] son ​​las más descritas .

Diagnósticos

El diagnóstico se puede hacer sobre la base de las manifestaciones clínicas utilizando un sistema de puntuación, los datos de laboratorio solo se pueden considerar como adicionales, debido a la baja especificidad y la frecuente ausencia física de estos últimos en una institución médica, además de todas las demás posibles causas de las manifestaciones clínicas deben ser excluidas [22] .

Puntaje de probabilidad de HIT tipo 2

señal 2 puntos 1 punto 0 puntos
Trombocitopenia Caída de Tr más del 50% o Tr≥20,000 Caída de Tr en un 30-50% o Tr≥10,000 Caída de Tr inferior al 30% o Tr≤10.000
Tiempo de manifestación 5-10 días o 1 primer día
(con antecedentes de infusión de heparina en los últimos 30 días) 		≥10 días o ≥1 día
(con antecedentes de infusión de heparina en los últimos 30 días) 		≤4 días sin antecedentes de infusión de heparina
Trombosis u otras complicaciones Trombosis comprobada, necrosis cutánea
o reacción sistémica después de un bolo de heparina 		Trombosis Sin trombosis comprobada
Otras causas de trombocitopenia No Posible Hay

6-8 riesgo alto, 4-5 riesgo medio, menos de 3 riesgo poco fiable

Diagnóstico de laboratorio
  1. La prueba de liberación de serotonina es el "estándar de oro" para el diagnóstico de laboratorio de TIH. El método se basa en la interacción de la Tr donante marcada con serotonina C-14, heparina y el suero del paciente inactivado a partir de trombina. Cuando se activa Tr, se libera serotonina C14, lo que se interpreta como una reacción positiva. A pesar de la alta sensibilidad del 80% y la especificidad >90%, el uso del método es limitado debido a la necesidad de utilizar reactivos radiactivos [26] [27] [28] .
  2. Prueba de agregación de Tr con heparina. Cálculo visual de la agregación de Tp del donante en presencia de suero del paciente con la adición de heparina. Método económico y rápido, resultados en 2-4 horas. Sensibilidad 90%, especificidad 30-50%.
  3. Prueba inmunológica para la determinación de anticuerpos a la heparina por Elisa ELISA Identificación de la presencia de anticuerpos HIT alta sensibilidad y baja especificidad debido a la inespecificidad de anticuerpos (alta frecuencia de resultados falsos positivos), sin embargo, la probabilidad de HIT con un resultado negativo la reacción tiende a cero [29] [30] .
  4. La citometría de flujo se basa en la búsqueda de signos indirectos de agregación de Tr, en particular, P-selectina y anexina V [31] .
  5. Anticuerpos PIFA contra heparina-TF-4, sensibilidad 95 %, especificidad alrededor del 80 %, tiempo de ejecución: varias horas [32] .
  6. El uso de partículas de polímero recubiertas con TF-4, al interactuar con el suero del paciente, se produce la precipitación de las moléculas unidas. Actualmente, esta técnica se encuentra en etapa de aprobación [33] [34] .

La presencia de AT es un criterio necesario pero no suficiente para hacer un diagnóstico, por el contrario, la ausencia de AT es un signo absoluto de la ausencia de HIT [10] .

Diagnóstico diferencial

  1. Otros tipos de trombocitopenia [35] . una. Hemodilución postoperatoria. b. Exceso de consumo de Tr (hemorragia, DIC, malaria, sepsis, dispositivos intravasculares). en. Pseudotrombocitopenia (trombocitopenia mediada por EDTA, trombocitopenia GP IIb/IIIa). d) Aumento de la destrucción de Tp (efectos tóxicos, oncohematología, radiación). e. Educación Insuficiente Tr. E. Secuestro de Tr (hipotermia, hiperesplenismo).
  2. Síndrome Antifosfolípido .
  3. Púrpura trombocitopénica idiopática .
  4. Hiperesplenismo.
  5. Septicemia.
  6. terapia trombolítica.
  7. síndrome DIC .

Tratamiento

A pesar de los 50 años de historia de la enfermedad y el rápido desarrollo de la farmacología, hoy en día no existen recomendaciones generalmente aceptadas para el tratamiento de la HIT basadas en estudios multicéntricos. Sin embargo, se ha desarrollado un algoritmo que permite, en un grado u otro, llevar a cabo medidas terapéuticas con distintos grados de efectividad.

Algoritmo de acciones con un GIT posible o ya confirmado

  1. Excluya cualquier fuente de heparina, incluida la HBPM, debido a una posible reacción cruzada ("tapones de heparina" y otras fuentes ocultas de heparina).
  2. Administrar anticoagulantes alternativos.
  3. Prueba de anticuerpos contra la heparina-TF-4 por cualquier método disponible.
  4. Evite la transfusión de plaquetas debido a la mayor formación de trombos.
  5. Dado que se puede desarrollar gangrena de la extremidad y/o necrosis de la piel asociada con la warfarina , no se debe administrar warfarina hasta que los recuentos de plaquetas se hayan restablecido a por lo menos 150 000. Los pacientes que ya han recibido warfarina deben recibir 10 mg de vitamina K por vía oral [36] [ 37] .
  6. Realice una ecografía dúplex de las venas de las extremidades inferiores para descartar una trombosis venosa profunda [21] .

Anticoagulantes alternativos (AC)

Los anticoagulantes alternativos son el único tratamiento definitivo para la TIH tipo 2. La elección del medicamento depende de muchos indicadores, como la presencia de insuficiencia renal o hepática , la vida media del medicamento, el equipo técnico del laboratorio, etc. Sin embargo, es necesario tener en cuenta el hecho de que no no hay antídoto para ninguno de los medicamentos AK. Hay 2 grupos de AA en el mercado hoy en día: inhibidores de trombina e inhibidores directos del factor X.

Inhibidores de trombina

1. La lepirudina (refludan) es una hirudina recombinante que se une irreversiblemente a la trombina. Se utiliza para HIT con/sin complicaciones. T ½ es de 80 minutos (hasta 200 minutos con insuficiencia renal crónica ). El principal metabolismo son los riñones. Se observaron reacciones alérgicas: tos, hinchazón del área maxilofacial. Control de dosis por APTT (debe aumentarse en 1,5-2,5) cada 4 horas • Nivel de INR • No afecta a las plaquetas activadas • Contraindicación - insuficiencia renal tasa de eliminación por excreción renal). Es necesario mantener una concentración constante de más de 2 g/ml, de lo contrario puede ocurrir una trombosis [38] [39] [40] [41] .

2. Argatroban se usa para HIT con/sin complicaciones que requieran intervenciones percutáneas. T ½ \u003d 39-51 minutos. El metabolismo principal es el hígado. Ventajas: las reacciones alérgicas no están descritas. Desventajas: control de dosis según APTT (aumento de 1.5-3.0) 1 vez / día. Contraindicado en insuficiencia hepática y/o aumento de ALT/AST más de 3 veces. No recomendado para cirugía cardiaca por posible sangrado en el postoperatorio temprano. Agratroban es capaz de inhibir tanto la trombina libre como la unida a Tr [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] .

3. La bivalirudina es un análogo sintético de la hirudina que se une irreversiblemente a la trombina. Se utiliza para HIT con/sin complicaciones, incluidas intervenciones percutáneas, operaciones cardioquirúrgicas con conexión a AIK. Ventajas: • Metabolismo básico fuera del hígado y los riñones • No se describen reacciones alérgicas • T ½ es de 25-35 minutos • No afecta el nivel de INR Desventajas: • Control de dosis según APTT (debe aumentarse en 1,5-2,5), control cada 4 horas • Requiere terapia antiplaquetaria adicional [49] [50] [51] [61].

Inhibidores del factor X

1. Fondaparinux - indicado para el tratamiento de formas simples de HIT. T ½ es 17-21 horas. Metabolismo - riñones (80%) Ventajas: • Método de administración - por vía subcutánea 1 vez / día • Inmunogenicidad tiende a cero • Precio de la droga Desventajas: • Hematoma espinal / epidural - (10%) Anti f. X 0,5-0,8 U/ml es difícil y no siempre está disponible [52] [53] [54] [55] [56] [67].

2. Danaparoid está indicado para el tratamiento de formas simples de TIH. T ½ es 17-21 horas. Metabolismo - riñón / hígado. Control de dosis según APTT Ventajas: • Forma de administración - vía subcutánea 2 veces/día • No penetra la barrera placentaria Desventajas: • Posible reacción cruzada de AT a heparina (10-20%) • Anti-f. X 0,5-0,8 U/ml - difícil • Vida media larga [15] [57] [58] [59] [60] .

3. Rivaroxabán . Ha habido informes anecdóticos del uso exitoso de rivaroxabán en el tratamiento de pacientes con TIH, pero la experiencia es insuficiente para incluirlo en la lista de fármacos recomendados para el tratamiento [61] [62] [63] [75].

Duración de la terapia

No se ha determinado la duración de la terapia, sin embargo, teniendo en cuenta la posible aparición de trombosis dentro de las 6 semanas o más desde el inicio del tratamiento, es necesario cambiar gradualmente de AK a warfarina. Pero no antes de la restauración completa del nivel Tr [63] .

HIT tipo 2 y cirugía cardiaca

En vista del alto riesgo de HIT postoperatoria, es necesario controlar el nivel de Tr diariamente, por lo tanto, la trombocitopenia postoperatoria aislada que dura más de 5 días debe requerir la exclusión obligatoria de HIT [64] .

Si hay antecedentes de TIH e indicaciones de cirugía cardíaca electiva, es necesario verificar la ausencia de anticuerpos específicos mediante uno de los métodos inmunológicos. Con reacciones inmunológicas positivas, la operación debe posponerse por un período de 2 semanas hasta un segundo estudio inmunológico. En ausencia de AT, el fármaco de elección es la HNF junto con fármacos antiplaquetarios de la categoría del tirofibán [65] .

Además, es deseable excluir cualquier exposición a la heparina tanto antes como después de la cirugía, reemplazando si es necesario la HNF con agratrobán, lepirudina, bivalirudina [47] .

Si hay indicaciones de CABG o PCI de emergencia en el corazón entre pacientes con HIT de menos de 100 días de evolución, además de HIT actual, los fármacos de elección son: bivalirudina - con la conexión de ABI y lipiderudina - en operaciones sin ABI [66 ] .

Notas

  1. ↑ Publicación de ontología de la enfermedad monarca 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
  2. ↑ 1 2 Kelton JG, Warkentin TE Trombocitopenia inducida por  heparina : una perspectiva histórica  // ​​Blood : diario. — Sociedad Americana de Hematología, 2008. - Octubre ( vol. 112 , núm. 7 ). - Pág. 2607-2616 . -doi : 10.1182 / sangre-2008-02-078014 . —PMID 18809774 . Archivado desde el original el 6 de enero de 2010.
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