Cullín 4B

Cullín 4B

Estructura PDB del complejo CRL4B-DDB2- DNA ensamblado basado en PDB ID# 4A0L (CUL4B—gris).
Estructuras Disponibles
AP Búsqueda de ortólogos: PDBe , RCSB
Identificadores
SímboloCUL4B  ; CUL-4B; MRXHF2; MRXS15; MRXSC; SFM2
Identificaciones externasOMIM:  300304 MGI :  1919834 HomoloGene :  2660 GeneCards : Gen CUL4B
perfil de expresión de ARN
Más información
ortólogos
VistaHumanoRatón
Entrez845072584
ConjuntoENSG00000158290ENSMUSG00000031095
UniProtQ13620A2A432
RefSeq (ARNm)NM_001079872NM_001110142
RefSeq (proteína)NP_001073341NP_001103612
Lugar geométrico (UCSC)Chr X:
119.66 – 119.71 Mb		Chr X:
38.53 – 38.58 Mb
Buscar en PubMed[una][2]

Cullin 4B ( inglés  cullin-4B, CUL4B ) es una proteína codificada en humanos por el gen CUL4B ubicado en el cromosoma X [1] [2] . CUL4B tiene una gran similitud de secuencia de aminoácidos con la proteína CUL4A , con la que comparte participación en algunas funciones de la ubiquitina ligasa E3 . CUL4B se expresa en gran medida en el núcleo y regula varios procesos importantes, incluida la progresión del ciclo celular y el desarrollo neurológico y placentario en ratones . En humanos, CUL4B se ha implicado en el desarrollo de la discapacidad intelectual ligada al cromosoma X y con frecuencia está mutado en el cáncer de páncreas y en un pequeño número de casos en varios tipos de cáncer de pulmón . Los virus como el VIH pueden usar complejos de proteínas basados ​​en CUL4B de la célula huésped para desarrollar patogénesis viral .

Estructura

El CUL4B humano tiene una longitud de 913 aminoácidos y comparte una alta coincidencia de secuencia (84 %) con CUL4A, excepto por su región N-terminal única [3] . El terminal N distintivo de CUL4B está desordenado y actualmente no está claro qué características estructurales y funcionales tiene. CUL4B se une a la hélice beta de la proteína adaptadora DDB1 , que interactúa con numerosos factores asociados a DDB1-CUL4 (DCAF ) .  Esta interacción es crítica para el reclutamiento de sustratos para el complejo ubiquitina ligasa. El extremo C de CUL4B interactúa con la proteína RBX1 /ROC1 a través de sus dominios RING . RBX1 es un componente principal del complejo RING- cullin- ubiquitin ligase (CRL) y recluta enzimas conjugadoras de ubiquitina E2. Por lo tanto, el extremo C de CUL4B, junto con RBX1 y las enzimas E2 activadas, constituyen el núcleo catalítico de los complejos CRL4B. CUL4B, al igual que otros miembros de la familia culina, se modifica mediante la unión covalente de la molécula de proteína NEDD8 a un residuo de lisina C-terminal altamente conservado . Esta modificación ( neddylation ) parece inducir un cambio conformacional que aumenta la flexibilidad en el dominio RING de cullin y mejora la actividad de la ubiquitina ligasa [4] .

Funciones

Regulación del ciclo celular

Los complejos de ubiquitina ligasa E3 basados ​​en CUL4B a menudo se superponen en función con los complejos basados ​​en CUL4A. Ambos complejos CRL4 usan Cdt2 y el factor de procesividad de la ADN polimerasa PCNA para inducir la ubiquitinación y degradación del factor de resolución de replicación Cdt1 y el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina p21 de una manera dependiente del proteasoma [5] [6] . Como resultado, los complejos CRL4 pueden controlar el inicio de la replicación del ADN y la progresión del ciclo celular .

Desarrollo embrionario de los mamíferos

La pérdida de CUIL4B en ratones provoca muerte embrionaria y defectos en el desarrollo de la placenta. Los tejidos extraembrionarios de estos ratones en desarrollo también mostraron mayores tasas de apoptosis y disminución de la proliferación celular . Cuando la eliminación de CUL4B se limitaba al epiblasto (es decir, solo al tejido que expresaba SOX2 ), podían nacer ratones vivos [7] .

Los ratones que no expresan CUL4B en el tejido del epiblasto muestran una morfología cerebral normal , pero se caracterizan por una disminución en el número de interneuronas GABAérgicas positivas para parvalbúmina (PV) , en particular, en la circunvolución dentada [8] . En estos ratones, varias características de las dendritas neuronales del hipocampo , que pueden explicar el aumento observado en la propensión a la epilepsia y los defectos de aprendizaje espacial, se han asociado con la pérdida de CUL4B . Estos fenotipos se parecían a los de los pacientes con discapacidad intelectual ligada al cromosoma X ( ver más abajo ).

Importancia clínica

Sistema nervioso

Las mutaciones de pérdida de función en CUL4B se describieron por primera vez en numerosos pacientes con discapacidad intelectual ligada al cromosoma X , que se caracterizan por arrebatos agresivos, convulsiones, macrocefalia relativa , obesidad , hipogonadismo , cavo y temblor [9] [ 10] [11 ] . Las mutaciones en CUL4B también se han asociado con malformaciones de la corteza cerebral [12] .

Patogenia viral

Después de que el VIH infecta una célula, el virus "intercepta" el complejo CUL4B-DDB1 o el complejo CUL4A-DDB1 por el mismo mecanismo. Proteínas del VIH como Vpr y Vpx se unen a VPRBP (receptor de unión a DDB1) e inducen la ubiquitinación y degradación de SAMHD1 y UNG2 , promoviendo la replicación viral [13] . Estas proteínas no son degradadas por los complejos CRL4 en ausencia de virus.

Cáncer

Según The Cancer Genome Atlas [14] , el gen CUL4B está mutado en el 21 % de los casos de carcinoma pancreático con una deleción repetida en el aminoácido 143. CUL4B también está mutado en el 3–5 % de los cánceres de pulmón. No se ha determinado el significado de estas mutaciones observadas.

Interacciones y sustratos

El CUL4B humano interactúa directamente con:

El complejo humano CUL4B-DDB1-RBX1 promueve la ubiquitinación de:

† la proteína es un sustrato de CRL4B cuando este complejo está controlado por un virus .

Notas

  1. ↑ Kipreos ET , Lander LE , Wing JP , He WW , Hedgecock EM cul-1 es necesario para la salida del ciclo celular en C. elegans e identifica una nueva familia de genes.  (Inglés)  // Celular. - 1996. - vol. 85, núm. 6 _ - Pág. 829-839. —PMID 8681378 .
  2. ↑ Entrez Gene: CUL4B culin 4B .
  3. ↑ Fischer ES , Scrima A. , Böhm K. , Matsumoto S. , Lingaraju GM , Faty M. , Yasuda T. , Cavadini S. , Wakasugi M. , Hanaoka F. , Iwai S. , Gut H. , Sugasawa K. , Thomä NH La base molecular de la arquitectura, el direccionamiento y la activación de la ubiquitina ligasa CRL4DDB2/CSA.  (Inglés)  // Celular. - 2011. - vol. 147, núm. 5 . - Pág. 1024-1039. -doi : 10.1016 / j.cell.2011.10.035 . — PMID 22118460 .
  4. ↑ Duda DM , Borg LA , Scott DC , Hunt HW , Hammel M. , Schulman BA Información estructural sobre la activación de NEDD8 de las ligasas cullin-RING: control conformacional de la conjugación.  (Inglés)  // Celular. - 2008. - Vol. 134, núm. 6 _ - Pág. 995-1006. -doi : 10.1016 / j.cell.2008.07.022 . —PMID 18805092 .
  5. ↑ 1 2 Hu J. , Xiong Y. Una función conservada evolutivamente del antígeno nuclear de células en proliferación para la degradación de Cdt1 por la ubiquitina ligasa Cul4-Ddb1 en respuesta al daño del ADN.  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 2006. - vol. 281, núm. 7 . - Pág. 3753-3756. -doi : 10.1074/ jbc.C500464200 . — PMID 16407242 .
  6. ↑ 1 2 Nishitani H. , Shiomi Y. , Iida H. , Michishita M. , Takami T. , Tsurimoto T. El inhibidor p21 de CDK es degradado por una vía Cul4-DDB1Cdt2 acoplada al antígeno nuclear de células en proliferación durante la fase S y después de la irradiación UV .  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 2008. - Vol. 283, núm. 43 . - Pág. 29045-29052. -doi : 10.1074/ jbc.M806045200 . —PMID 18703516 .
  7. ↑ Liu L. , Yin Y. , Li Y. , Prevedel L. , Lacy EH , Ma L. , Zhou P. Papel esencial de la ubiquitina ligasa CUL4B en el desarrollo de tejido extraembrionario durante la embriogénesis de ratón.  (Inglés)  // Investigación celular. - 2012. - vol. 22, núm. 8 _ - Pág. 1258-1269. -doi : 10.1038/ cr.2012.48 . — PMID 22453236 .
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  12. ↑ Vulto-van Silfhout AT , Nakagawa T. , Bahi-Buisson N. , Haas SA , Hu H. , Bienek M. , Vissers LE , Gilissen C. , Tzschach A. , Busche A. , Müsebeck J. , Rump P. , Mathijssen IB , Avela K. , Somer M. , Doagu F. , Philips AK , Rauch A. , Baumer A. , Voesenek K. , Poirier K. , Vigneron J. , Amram D. , Odent S. , Nawara M. , Obersztyn E. , Lenart J. , Charzewska A. , Lebrun N. , Fischer U. , Nillesen WM , Yntema HG , Järvelä I. , Ropers HH , de Vries BB , Brunner HG , van Bokhoven H. , Raymond FL , Willemsen MA , Chelly J. , Xiong Y. , Barkovich AJ , Kalscheuer VM , Kleefstra T. , de Brouwer AP Las variantes en CUL4B están asociadas con malformaciones cerebrales.  (Inglés)  // Mutación humana. - 2015. - Vol. 36, núm. 1 . - Pág. 106-117. -doi : 10.1002/ humu.22718 . —PMID 25385192 .
  13. ↑ 1 2 3 Sharifi HJ , Furuya AK , Jellinger RM , Nekorchuk MD , de Noronha CM Cullin4A y cullin4B son intercambiables para la acción de Vpr y Vpx del VIH a través del complejo de ubiquitina ligasa CRL4.  (Inglés)  // Revista de virología. - 2014. - Vol. 88, núm. 12 _ - Pág. 6944-6958. -doi : 10.1128/ JVI.00241-14 . — PMID 24719410 .
  14. ↑ Atlas del genoma del cáncer (enlace inaccesible) . Consultado el 21 de mayo de 2015. Archivado desde el original el 21 de mayo de 2015. 
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Literatura