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| Identificadores | ||||||
| simbolos | Proteína asociada al complejo FKBP12-rapamicinaProteína de unión FK506 12-Proteína asociada al complejo 1FK506 de rapamicina -proteína asociada a rapamicina proteína diana de rapamicina 1MTOR | |||||
| Identificaciones externas | GeneCards: | |||||
| perfil de expresión de ARN | ||||||
| Más información | ||||||
| ortólogos | ||||||
| Tipos | Humano | Ratón | ||||
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| RefSeq (ARNm) |
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| RefSeq (proteína) |
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| Lugar geométrico (UCSC) | n / A | n / A | ||||
| Búsqueda en PubMed | n / A | |||||
| Editar (humano) | ||||||
Mammalian target of rapamicina ( TOR; mamífero objetivo de rapamicina (mTOR); proteína de unión a FK506 12-proteína asociada a rapamicina 1 (FRAP1) ) es una proteína quinasa de especificidad serina - treonina , que existe en la célula como una subunidad de señalización multimolecular intracelular complejos TORC1 y TORC2 . Como parte de estos complejos , TOR regula el crecimiento y la supervivencia celular. El complejo TORC1 es el objetivo del inmunosupresor rapamicina (esto explica el nombre de la proteína "objetivo de la rapamicina").
Fue descubierto por un grupo de científicos dirigido por Michael Hall de la Universidad Biozentrum de Basilea en 1991 [1] .
TOR1 y TOR2 juegan un papel central en el control del crecimiento celular. Aunque estas proteínas son estructuralmente similares, sus funciones no son las mismas. La interrupción de TOR1 casi no tiene efecto sobre las células, y la interrupción de TOR2 conduce a la organización del citoesqueleto de actina , la síntesis de esfingolípidos , la endocitosis y la detención de la fase G2/M del ciclo celular . La violación de ambas proteínas conduce a la detención del ciclo celular en la fase G0. Así, TOR2 tiene dos áreas de funcionamiento: una es independiente, la otra es conjunta con TOR1, pero ambas vías conducen al control del ciclo celular en diferentes fases.
Además de mTOR, el complejo mTORC1 incluye proteínas adicionales: raptor ( proteína asociada a la regulación de TOR ), mLST8 ( mortal en mamíferos con proteína Sec13 8 ), o GβL, y PRAS40 ( sustrato de PKB/AKT rico en prolina de 40 kDa ) [ 2 ] .
mTORC1 es activado por factores de crecimiento o aminoácidos . Además, cuando mTORC1 es activado por aminoácidos, la señal está mediada por Rag GTPasas y conduce a la relocalización del complejo. Cuando mTORC1 es activado por factores de crecimiento, la señal activa la fosforilación de TSC1 - TSC2 por AKT1 , lo que conduce a la activación de RHEB GTPase, que activa directamente mTORC1. La activación de mTORC1 estimula la biosíntesis de proteínas mediante la fosforilación de reguladores clave de la traducción del ARNm . mTORC1 fosforila la proteína inhibidora EIF4EBP1 , que como resultado se libera y desbloquea el factor de iniciación de la traducción 4E ( eIF4E ). Además, mTORC1 activado fosforila y activa la proteína quinasa ribosomal S6 (S6K1) p70, que también estimula la síntesis de proteínas [3] . La rapamicina inhibe mTORC1 y bloquea la proliferación celular, que se utiliza en trasplantes para inhibir la proliferación de leucocitos y suprimir la respuesta inmunitaria .
mTORC2El complejo mTORC2, junto con mTOR, incluye GβL, rictor ( compañero de TOR insensible a la rapamicina ), mSin1 ( proteína 1 que interactúa con la proteína quinasa activada por estrés de mamíferos (SAPK) ) y protor ( proteína observada con rictor ) [2] .
mTORC2 se activa solo por factores de crecimiento. En la vía de señalización, mTORC2 está aguas arriba de las Rho GTPasas y regula la organización del citoesqueleto de actina , la supervivencia celular y el metabolismo de los lípidos. Los sustratos de mTORC2 incluyen AKT, SGK ( cinasa inducida por glucocorticoides séricos ) y algunas isoformas de la proteína cinasa C [ 3] . mTORC2, a diferencia de mTORC1, no es sensible al inmunosupresor rapamicina .
El inhibidor mTOR más conocido es la toxina bacteriana rapamicina . Un inhibidor más efectivo que la rapamicina y su derivado everolimus es PP242, que inhibe tanto mTORC1 como mTORC2. [4] [5] También se encuentra en ensayos clínicos sapanisertib , un inhibidor de la cinasa mTOR altamente selectivo oral experimental (que inhibe tanto mTORC1 como mTORC2) que compite con el trifosfato de adenosina . [6]
En la célula, mTOR es inhibido por proteínas de la familia sestrina [7] (ver SESN1 y SESN2 ). Al inhibir TORC1, las sestrinas pueden reprogramar las células para adaptarse a condiciones estresantes. La regulación de mTOR mediada por p53 depende de ellos, lo que permite que p53 suprima el crecimiento celular y proteja contra enfermedades de los ancianos . [8] [9]
La inhibición de mTORC1 promueve un aumento en la vida útil máxima . [10] Sin embargo, esta inhibición de mTOR no previene los signos y síntomas del envejecimiento, pero aumenta la esperanza de vida al suprimir ciertas patologías que limitan la vida en animales mayores. [11] [12] Sin embargo, la restricción dietética y la inhibición de mTOR parecen prolongar la vida útil y retrasar el envejecimiento a través de mecanismos y vías muy diferentes. [12]
TOR está altamente conservado en eucariotas ; en levadura está representado por dos parálogos : TOR1 y TOR2. Ambos parálogos tienen una masa de 282 kDa y son idénticos en un 67%. El complejo FKBP-rapamicina puede interactuar con cada uno de ellos ( la rapamicina es activa solo en este complejo). Todos los TOR tienen una estructura de dominio similar . Más cerca del extremo N , se rastrean las repeticiones HEAT (que se encuentran en la hungtingtina , el factor de elongación 3, la subunidad A de PP2A y las proteínas T OR1), que forman hélices α y son la región de unión de los complejos TOR. El dominio FAT central y el dominio FATC C-terminal flanquean los dominios quinasa y FRB. El dominio FRB es el sitio de unión de FKBP-rapamicina.
El complejo TORC1 consta de las proteínas Kog1, Lst8, Tco89 y puede incluir TOR1 o TOR2. Su masa es de 2 MDa y presumiblemente este complejo es un dímero . Es sensible a la rapamicina y realiza una función compartida por TOR. En la célula, se concentra en la membrana de la vacuola .
El complejo EGO ( escape from rapamicina inducida por la detención del crecimiento ) es un importante regulador de TORC1 . Consta de cuatro proteínas: la proteína Ego1 palmítica y miristiolada, la proteína transmembrana Ego3 y dos GTPasas Gtr1 y Gtr2. Este complejo es sensible al nivel extracelular de leucina y al nivel intravacuolar de aminoácidos . Según la configuración de las GTPasas incluidas en el complejo, TORC1 se activa o desactiva. En estado activado, el complejo estimula el crecimiento celular a través de la fosforilación de Sch9 , aumentando los procesos anabólicos y reduciendo los procesos catabólicos y los programas de respuesta al estrés.
El complejo TORC1 también acelera el envejecimiento, inhibiéndolo y bloqueando Sch9 prolonga la vida útil de levaduras , gusanos , moscas y ratones. Un inhibidor conocido es la rapamicina . En biología clínica, se utiliza en trasplantes para inhibir la proliferación de leucocitos y suprimir la respuesta inmunitaria .
El complejo TORC2 incluye TOR2, Avo1, Avo2, Avo3, Bit61 (y/o su parálogo Bit2) y Lst8 (Figura 2C). Se encuentra cerca de la membrana plasmática , es insensible a la rapamicina y realiza la segunda función descrita anteriormente. TORC2 fosforila Ypk y SLM, lo que conduce a la organización del citoesqueleto de actina , la síntesis de esfingolípidos y la endocitosis .