| Sirolimus | |
|---|---|
| Compuesto químico | |
| Fórmula bruta | C 51 H 79 NO 13 |
| CAS | 53123-88-9 |
| PubChem | 5284616 |
| banco de drogas | 00877 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| ATX | L04AA10 |
| Métodos de administración | |
| inyección intraperitoneal [d] ,oraleintravenosa | |
| Otros nombres | |
| rapamicina | |
| Archivos multimedia en Wikimedia Commons | |
Sirolimus , rapamicina , un inmunosupresor [1] utilizado para evitar los rechazos de trasplantes de órganos [2] [3] ; a menudo se utiliza en trasplantes de riñón [4] . Previene la activación de las células T y B al suprimir su respuesta a las interleucinas-2 (IL-2). Sirolimus se utiliza activamente en la colocación de stents [5] . También ha mostrado eficacia en el tratamiento de enfermedades autoinmunes en ratones [6] .
La historia de la rapamicina comenzó en 1965, cuando una expedición canadiense estaba explorando la Isla de Pascua (Rapa Nui localmente) frente al Monte Rano Cau y recolectando muestras de suelo. Las muestras se congelaron y algunas terminaron con Ayerst. En él trabajó Suren Sehgal (Suren Sehgal [7] ), quien en 1972, después de 7 años, aisló la bacteria Streptomyces hygroscopicus, que liberaba una sustancia con efecto antifúngico. La sustancia se denominó rapamicina. El nombre de la droga proviene del nombre nativo de esta isla "Rapa Nui" [8] . Suren nació en Pakistán, su padre era propietario de una fábrica farmacéutica y Suren tenía interés en las drogas desde la infancia. A los 16 años ingresó a la universidad y luego de completar su trabajo científico, se mudó a Canadá.
Varios años de investigación duraron, se descubrió que tenía un efecto poderoso sobre la inmunidad y mucho más. Sin embargo, Ayerst no se interesó en este fármaco, por cuestiones financieras en 1983 comenzaron los recortes y se cerró el laboratorio de Montreal, y la mayoría de los empleados fueron despedidos.
Hubo una orden de destruir las muestras biológicas existentes cuando la empresa cerró. Pero Suren Sehgal desobedeció las órdenes y trajo a casa una bolsa de muestras de Streptomyces hygroscopicus que había estado almacenada en su refrigerador. Sehgal fue trasladado a un laboratorio en Princeton y el paquete se movió con él en un paquete de hielo seco. Después de un cambio en la gerencia (Wyeth compró Ayerst en 1987), Sehgal convenció a la gerencia para que siguiera trabajando en la bacteria. Aparentemente encontró argumentos y en 1999 la rapamicina fue aprobada por la FDA y en septiembre de 1999 fue lanzada bajo el nombre comercial Rapamune [9] .
La rapamicina inhibe mTOR al unirse a su receptor, la proteína citoplasmática FKBP12 (FK-binding protein 12), tras lo cual este complejo reconoce el dominio FRB (FKBP12-Rapamycin Binding domain) del complejo mTOR 1 (mTORC1). Esta unión da como resultado la desestabilización de mTORC1 [10] , que se supone que regula la autofagia, el control de la traducción, la regulación transcripcional y algunas otras funciones asociadas con el crecimiento y la supervivencia celular.
Sirolimus también suprime la respuesta a la interleucina-2 y, por lo tanto, previene la activación de las células T y B y, por lo tanto, la respuesta inmunitaria.
La principal ventaja de la rapamicina sobre los inhibidores de la calcineurina es su baja toxicidad renal . Los pacientes que tomaban inhibidores de la calcineurina durante mucho tiempo a menudo sufrían insuficiencia renal o incluso insuficiencia renal crónica. Estos síndromes se evitaron mediante el uso de sirolimus en lugar de inhibidores de la calcineurina. Este efecto fue especialmente notable durante el trasplante de riñón en pacientes con síndrome urémico hemolítico, ya que la enfermedad a menudo recurría en el caso del uso de inhibidores de la calcineurina. Sea como fuere, el 7 de octubre de 2008, la FDA emitió una advertencia sobre el posible deterioro de la función renal causado por el uso de rapamicina. También los posibles efectos secundarios del uso de sirolimus pueden ser retraso en la cicatrización de heridas postoperatorias y trombocitopenia . Por estas razones, muchos centros médicos prefieren no recetar rapamicina inmediatamente después del trasplante, sino solo después de que hayan pasado algunas semanas.
El efecto antiproliferativo de la rapamicina también se ha utilizado para prevenir la reestenosis vascular después de la colocación de stents . La formación de una capa de rapamicina polimerizada en la superficie de los stents reduce la probabilidad de formación de placa en los vasos estenóticos y, por lo tanto, evita que se vuelvan a estrechar durante el período de recuperación después de la cirugía. Sin embargo, se sugiere que dichos stents pueden aumentar el riesgo de trombosis vascular.
Los primeros stents coronarios liberadores de sirolimus se comercializaron bajo la marca Cypher y ahora están disponibles a través de muchos fabricantes.
La rapamicina se utiliza en la investigación biológica como agente para la dimerización inducida químicamente. Para la dimerización de proteínas se utilizan líneas celulares que expresan dos proteínas híbridas, una de las cuales contiene el dominio FRB y la otra contiene el dominio FKBP. Tales proteínas de fusión se dimerizan solo en presencia de rapamicina. Este método le permite controlar y estudiar la localización y las interacciones de las proteínas.
Uno de los efectos secundarios del uso de sirolimus en el trasplante de pulmón es el riesgo de desarrollar neumonitis intersticial . El mecanismo de este fenómeno aún no se comprende bien.
Como cualquier inmunosupresor, la rapamicina suprime los mecanismos de defensa anticancerígenos innatos de nuestro organismo, lo que contribuye al desarrollo de tumores, lo que sería difícil en condiciones normales. Existe evidencia de que en pacientes con cáncer que tomaron rapamicina, la tasa de desarrollo de tumores fue más alta que en pacientes con un sistema inmunitario intacto. Sin embargo, muchos artículos científicos indican que ciertas dosis de rapamicina pueden mejorar la respuesta inmune del cuerpo a los tumores o incluso provocar su degradación.
La rapamicina es capaz de inhibir no solo el complejo mTORC1, sino también el complejo mTORC2 relacionado. La disfunción de mTORC2 puede provocar síndromes "parecidos a la diabetes", como la insensibilidad a la insulina y la alteración de la tolerancia a la glucosa .
La biosíntesis de la rapamicina se lleva a cabo mediante dos complejos multienzimáticos: la policétido sintasa 1 (PKS) y la peptidil sintasa no ribosómica (NRPS). La PKS consta de tres complejos enzimáticos: RapA, RapB y RapC, que están organizados de manera que los primeros 4 pasos de la elongación de la cadena de policétidos ocurren en RapA, los siguientes 6 pasos en RapB y los últimos 4 pasos, que completan la síntesis de policétidos lineales. policétido, ocurren en RapC. A continuación, el policétido lineal se modifica mediante NRPS. El complejo RapP une el L-pipecolato al extremo terminal del policétido, y el policétido se cicla para formar el producto intermedio prerapamicina [11].
Además, la prerapamicina (Fig. 2) sufre 5 transformaciones (Fig. 3), que conducen a la formación del producto final de rapamicina. Inicialmente, bajo la acción de RapI (O-metiltransferasa (MTasa) dependiente de SAM), la prerapamicina se O-metila en C39. Luego, RapJ (citocromo P450 monooxigenasa) agrega un grupo carbonilo a C9. RapM, la siguiente MTasa, O-metila C16. A continuación, RapN, otra monooxigenasa P450 , forma un grupo hidroxilo en C27, que RapQ O-metila inmediatamente para dar rapamicina.
Se ha demostrado que sirolimus inhibe el desarrollo del sarcoma de Kaposi cutáneo en pacientes con trasplante renal. Existe evidencia de que la rapamicina también puede ser útil en el tratamiento de la esclerosis tuberosa (CET), una enfermedad congénita en la que los pacientes desarrollan tumores benignos en el cerebro, los pulmones, los riñones, la piel y otros órganos. El uso de inhibidores de mTOR contribuyó a la remisión de los tumores TSC. Con base en estudios in vitro, se ha sugerido que la rapamicina puede inhibir la propagación del VIH en el cuerpo al inhibir la formación de receptores CCR5 y promover la autofagia . En ratones, también se ha observado que sirolimus inhibe el desarrollo del autismo y la enfermedad de Alzheimer .
En 2006, se demostró por primera vez que la rapamicina prolonga la vida de los eucariotas [12] Inicialmente, este efecto se observó en células de levadura . Se confirmó que el efecto de la rapamicina está determinado por su efecto sobre la quinasa TOR , ya que otros inhibidores de TOR también condujeron a un aumento en la vida útil de las células en la fase estacionaria.
En 2009, una publicación en la revista Nature mostró un aumento en la vida útil máxima en ratones [13] . En el experimento, tanto jóvenes (9 meses) como ancianos (20 meses, equivalente a 60 años humanos) fueron alimentados con rapamicina en la cantidad de 14 ppm . Por lo tanto, se demostró que la esperanza de vida más prolongada de los ratones que recibieron rapamicina aumentó en un promedio del 9 % en los machos y del 14 % en las hembras [13] .
Por lo tanto, la rapamicina es el primer agente farmacológico que se ha demostrado que aumenta la vida útil de los mamíferos. Y los estudios han demostrado [13] [14] [15] que este efecto no depende del sexo del animal.
Relación con la tasa de envejecimientoUn aumento en la esperanza de vida no significa necesariamente que el envejecimiento se haya ralentizado. Otra explicación podría ser la inhibición de patologías que acortan la vida como, por ejemplo, los tumores malignos . A menudo, los ratones mueren de tumores malignos. Un intento de comprender por qué los ratones que recibieron rapamicina viven más tiempo mostró que los tumores son la principal causa de muerte (más del 70 %) en los ratones. Y la rapamicina aumenta la esperanza de vida debido a sus propiedades anticancerígenas , ralentizando e inhibiendo la formación de nuevos tumores y el crecimiento de los viejos [16] [17] [18] .
Durante el envejecimiento, la mayoría de los tejidos y sistemas de órganos experimentan cambios moleculares, estructurales y funcionales característicos.
Influencia sobre el sistema circulatorioResultó que tomar sirolimus por parte de los animales durante un tiempo relativamente largo (dentro de 1 año a una concentración para la cual hubo un aumento en la esperanza de vida: 14 ppm) conduce a una disminución en el volumen y el peso del corazón [19] . Además, la rapamicina aumenta el número de glóbulos rojos en ratones con un fenotipo con un número reducido de glóbulos rojos y, además, independientemente de la edad [19] .
Efectos sobre el esqueleto y los tendonesHay varios cambios característicos (disminución del sistema esquelético trabecular y progresión de cambios cifóticos en la columna [20] que se producen en el esqueleto del cuerpo durante su envejecimiento . El estudio de estos signos de envejecimiento mostró que la rapamicina no parece afectar el esqueleto en general y los huesos en particular, por otro lado, mejora significativamente las propiedades biomecánicas de los tendones [20] [21] .
Influencia en la actividad físicaA medida que los ratones envejecen, el deseo de explorar el territorio disminuye y la actividad locomotora generalmente disminuye [14] [22] . Los experimentos realizados en individuos jóvenes (7 meses) y maduros (18 meses) mostraron que los ratones que recibieron rapamicina tenían funciones motoras más altas que los que no la recibieron [14] . Además, esta mejora en la actividad muscular se observa tanto en individuos jóvenes como adultos.
Efectos sobre la visiónLos ratones desarrollan problemas de visión con la edad, desarrollando cataratas en la parte anterior del ojo (65) . Los estudios han demostrado que la rapamicina no mejora la visión en las personas mayores y, tal vez, incluso afecta negativamente las características estructurales específicas del ojo (cambia su densidad).
Influencia en la inmunidadResultó que en ratones, la rapamicina puede afectar de alguna manera la cantidad de células T , y parece que puede contrarrestar el cambio relacionado con la edad en su cantidad [19] . Más detalladamente, la rapamicina es capaz de reducir el número de células T CD25+ CD4+ y CD44 hi y aumentar la población γδ .
Influencia en el metabolismoSe ha demostrado que la rapamicina es capaz de aumentar el intercambio respiratorio en al menos una de las cohortes estudiadas [19] , lo que sin duda merece atención y mayor investigación.
Existe evidencia de que los ratones que consumieron menos calorías durante un período de tiempo determinado, en promedio, vivieron más tiempo. . Por lo tanto, algunos sugieren que la rapamicina ralentiza el metabolismo general de los ratones, afectándolos de la misma manera que las dietas bajas en calorías. Para los ratones que cambiaron a una dieta baja en calorías a la edad de 20 meses, hubo un efecto menor sobre la prolongación de la esperanza de vida que en el caso de la rapamicina. Es posible que la rapamicina también se pueda usar como un fármaco antienvejecimiento para los ancianos; esto es conveniente, ya que no requiere el uso de la droga durante toda la vida. Sin embargo, no debe olvidarse que las altas dosis de rapamicina pueden suprimir el sistema inmunológico de una persona , haciéndola más susceptible a las infecciones .
Efectos sobre el aprendizaje y la memoriaUsando un experimento fisiológico clásico ( Laberinto de Barnes ), se ha demostrado que la rapamicina mejora el aprendizaje y mejora la memoria en ratones modificados genéticamente [21] .
| inmunosupresores | |
|---|---|