AKT1

AKT1 ( RAC  -alfa serina/treonina-proteína quinasa , proteína quinasa B alfa ) es una enzima intracelular , uno de los tres miembros de la familia de la proteína quinasa B. La cinasa AKT1 es una enzima clave en la vía de señalización de PI3K/AKT y participa en la regulación de la proliferación , el crecimiento y la supervivencia celular [1] [2] . Se presta mucha atención al estudio de las funciones de esta enzima debido a que actúa como oncogén en muchas enfermedades malignas [3] . El gen AKT se clonó por primera vez a partir del genoma de un retrovirus oncogénico en 1987. Al mismo tiempo, se descubrió que también existe una forma celular de este gen [4] .

Estructura

La quinasa AKT1 consta de 480 residuos de aminoácidos . Es estructuralmente muy similar a los otros dos miembros de la familia de proteína quinasa B, AKT2 y AKT3, e incluye los siguientes dominios : un dominio de homología (PH) pleckstrin  N-terminal , un dominio quinasa y un dominio regulador C-terminal que contiene motivo hidrófobo. La actividad de la cinasa está regulada por la fosforilación /desfosforilación de dos residuos de aminoácidos: Thr-308 en el dominio de la cinasa y Ser-473 en el motivo hidrofóbico [5] .

Papel en la transmisión de señales

AKT1 es un componente importante de la vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), tiene múltiples sustratos y facilita la señalización a lo largo de esta vía. La mayor parte del tiempo, AKT1 está en un estado inactivo en la célula. Tras la activación de la vía de señalización de PI3K, se sintetiza en la célula el mensajero secundario fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI(3,4,5)P 3 ). El dominio similar a plectrina de AKT1 se une a PI(3,4,5)P 3 , lo que hace que la quinasa se traslade a la membrana plasmática . Aquí es fosforilado por  PDK1 ( proteína quinasa dependiente de 3-fosfoinositido ) en Thr-308 y mTORC2 ( objetivo de mamífero del complejo 2 de  rapamicina ) o DNA-PK ( proteína quinasa dependiente de ADN ) en Ser-473. Esta fosforilación activa AKT1, que sale de la membrana y viaja al citoplasma y núcleo de la célula , donde fosforila proteínas diana que favorecen la respuesta celular. La inactivación de la quinasa se lleva a cabo debido a su desfosforilación bajo la acción de las fosfatasas PP2 ( proteína fosfatasa 2 ) y PHLPP ( fosfatasa repetida rica en leucina del dominio PH ) [5] .   

Sustratos de AKT1

Hasta la fecha se conocen más de 100 sustratos de AKT. La fosforilación por la AKT quinasa puede tener varias consecuencias para la proteína diana, incluida la activación, inactivación, cambios en la localización intracelular y la estabilidad. Durante mucho tiempo se creyó que todos los sustratos eran comunes para las tres isoformas de quinasa, pero los nuevos datos sugieren que, muy probablemente, existe una cierta especialización de las isoformas en función. Por lo tanto, se cree que AKT1 fosforila principalmente proteínas responsables de la supervivencia y el crecimiento celular (MDM2, BAD, p21CIP1, p27KIP1 , mTOR , etc. ) [ 5 ] .

En algunos estudios, el gen AKT1 está asociado con la esquizofrenia [6] .

Notas

1. ↑ Chen WS, Xu PZ, Gottlob K., Chen ML, Sokol K., Shiyanova T., Roninson I., Weng W., Suzuki R., Tobe K., Kadowaki T., Hay N. Retraso del crecimiento y aumento de la apoptosis en ratones con disrupción homocigótica del gen Akt1  // Genes Dev .. - 2001. - V. 15 , no. 17 _ - S. 2203-2208 . — PMID 11544177 . Archivado desde el original el 26 de mayo de 2016.
2. ↑ Cho H., Thorvaldsen JL, Chu Q., Feng F., Birnbaum MJ Akt1/PKBalpha es necesario para el crecimiento normal pero prescindible para el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa en ratones  // J Biol Chem.. - 2001. - T. 276 , tema 42 . - S. 38349-38352 . —PMID 11533044 . Archivado desde el original el 9 de julio de 2017.
3. ↑ Chin YR, Toker A. Señalización específica de isoformas de Akt en el cáncer de mama: descubrimiento de un papel antimigratorio para palladin  // Cell Adh Migr.. - 2011. - V. 5 , no. 3 . - S. 211-214 . —PMID 21519185 .
4. ↑ Staal SP Clonación molecular del oncogén akt y sus homólogos humanos AKT1 y AKT2: amplificación de AKT1 en un adenocarcinoma gástrico humano primario  // Proc Natl Acad Sci US A .. - 1987. - V. 84 , no. 14 _ - S. 5034-5037 . — PMID 3037531 .
5. ↑ 1 2 3 Hers I., Vincent EE, Tavaré JM Akt señalización en salud y enfermedad // Cell Signal .. - 2011. - V. 23 , no. 10 _ - S. 1515-1527 . —PMID 21620960 .
6. ↑ Gene Overview of All Published Schizophrenia-Asociation Studies for AKT1 Archivado el 21 de febrero de 2009.  - Base de datos SZgene del sitio web del Foro de Investigación de Esquizofrenia