La teoría de la mutación de la oncogénesis es la doctrina según la cual la causa de los tumores malignos son los cambios mutacionales en el genoma celular [1] . Esta teoría ahora es generalmente aceptada. En la gran mayoría de los casos, las neoplasias malignas se desarrollan a partir de una única célula tumoral, es decir, son de origen monoclonal . De acuerdo con los conceptos modernos, las mutaciones que conducen al desarrollo de un tumor pueden ocurrir tanto en el sexo (alrededor del 5% de todos los casos) como en las células somáticas [2] .
Hitos en el desarrollo de la teoría mutacional de la oncogénesis:
La evidencia directa de la naturaleza mutacional del cáncer puede considerarse el descubrimiento de protooncogenes y genes supresores, cuyo cambio en la estructura y expresión debido a varios eventos mutacionales, incluidas las mutaciones puntuales , conduce a la transformación maligna.
El descubrimiento de los protooncogenes celulares se llevó a cabo por primera vez con la ayuda de virus que contienen ARN altamente oncogénico ( retrovirus ) que portan genes transformantes como parte de su genoma . Los métodos de biología molecular han demostrado que el ADN de las células normales de varias especies eucariotas contiene secuencias homólogas a los oncogenes virales, llamados protooncogenes. La transformación de protooncogenes celulares en oncogenes puede ocurrir como resultado de mutaciones en la secuencia codificante del protooncogen, lo que conducirá a la formación de un producto proteico alterado, o como resultado de un aumento en el nivel de expresión de el protooncogén, como resultado de lo cual aumenta la cantidad de proteína en la célula. Los protooncogenes, al ser genes celulares normales, tienen un alto conservadurismo evolutivo, lo que indica su participación en funciones celulares vitales.
Las mutaciones puntuales que conducen a la transformación de protooncogenes en oncogenes se han estudiado principalmente en el ejemplo de la activación de protooncogenes de la familia ras . Estos genes, clonados por primera vez a partir de células tumorales humanas en el cáncer de vejiga , juegan un papel importante en la regulación de la proliferación celular tanto en condiciones normales como patológicas. Los genes de la familia ras son un grupo de protooncogenes que se activan con mayor frecuencia durante la transformación de las células tumorales. Las mutaciones en uno de los genes HRAS, KRAS2 o NRAS se encuentran en aproximadamente el 15 % de los cánceres humanos. En el 30% de las células de adenocarcinoma de pulmón y en el 80% de las células tumorales de páncreas se encuentra una mutación en el oncogén ras , que se asocia a un mal pronóstico de la enfermedad.
Uno de los dos puntos críticos donde las mutaciones dan como resultado la activación oncogénica es el codón 12 . En experimentos de mutagénesis dirigida al sitio, se demostró que la sustitución de la glicina en el codón 12 con cualquier aminoácido , a excepción de la prolina , conduce a la aparición de una capacidad de transformación en el gen. La segunda región crítica se localiza alrededor del codón 61. El reemplazo de la glutamina en la posición 61 con cualquier aminoácido que no sea prolina y ácido glutámico también da como resultado la activación oncogénica.
Los antioncogenes, o genes supresores de tumores, son genes cuyos productos proteicos suprimen la formación de tumores. En las décadas de 1980 y 1990 se descubrieron genes celulares que ejercen un control negativo de la proliferación celular, es decir, impiden que las células entren en división y abandonen el estado diferenciado. La pérdida de función de estos antioncogenes provoca una proliferación celular descontrolada. Debido a su finalidad funcional opuesta respecto a los oncogenes, se les ha denominado antioncogenes o genes supresores de malignidad. A diferencia de los oncogenes, los alelos mutantes de los genes supresores son recesivos. La presencia de un alelo mutante, siempre que el segundo sea normal, no conduce a la eliminación de la inhibición de la formación de tumores.
Por lo tanto, los protooncogenes y los genes supresores forman un sistema complejo de control positivo-negativo de la proliferación y diferenciación celular, y la transformación maligna se realiza a través de la interrupción de este sistema.
En 1971, Alfred Knudson propuso una hipótesis, ahora conocida como teoría del doble golpe o de la doble mutación, que explica el mecanismo de aparición de formas hereditarias y esporádicas de retinoblastoma , un tumor maligno de la retina [ 3] . Basado en los datos de un análisis estadístico de la manifestación de diferentes formas de retinoblastoma, sugirió que deben ocurrir dos mutaciones consecutivas en una célula para que aparezca un tumor. En el caso del retinoblastoma hereditario, la primera mutación ocurre en las células de la línea germinal (mutación hereditaria) y la segunda mutación (segundo accidente cerebrovascular) ocurre en las células somáticas . El retinoblastoma esporádico es menos común y es el resultado de dos mutaciones en una célula somática. La probabilidad de que ocurran dos mutaciones consecutivas en la misma célula es pequeña, por lo que el retinoblastoma esporádico es menos común que el hereditario, los tumores se forman más tarde y en menor número. La hipótesis de Knudson ha sido muy popular durante mucho tiempo, pero ahora necesita ser revisada en relación con el descubrimiento de nuevos datos sobre los genes supresores de tumores [4] [5] .
Según los conceptos modernos, se requieren de tres a seis daños genéticos adicionales (dependiendo de la naturaleza de la mutación inicial o predisponente, que puede predeterminar el camino de desarrollo de la enfermedad) para completar el proceso de aparición de la neoplasia (tumor formación) [4] . Los datos de estudios epidemiológicos, clínicos, experimentales (sobre cultivos de células transformadas y animales transgénicos) y de genética molecular están en buena concordancia con estas ideas.
La incidencia de cáncer en humanos es mucho más alta de lo esperado teóricamente, en base a la suposición de la ocurrencia independiente y aleatoria de mutaciones en la célula tumoral. Para explicar esta contradicción, se propone un modelo según el cual un evento temprano de carcinogénesis es un cambio en una célula normal, lo que conduce a un fuerte aumento en la frecuencia de mutaciones: la aparición de un fenotipo mutador.
La formación de tal constitución ocurre con la acumulación de oncogenes que codifican proteínas que están involucradas en los procesos de división celular y en los procesos de aceleración de la división y diferenciación celular, en combinación con la inactivación de genes supresores responsables de la síntesis de proteínas que inhiben la división celular y la inducción de la apoptosis (muerte celular genéticamente programada) . ). Los errores de replicación están sujetos a corrección por parte del sistema de reparación posterior a la replicación . El alto nivel de fidelidad de la replicación del ADN se mantiene mediante un complejo sistema de control de la fidelidad de la replicación: sistemas de reparación que corrigen los errores que ocurren.
En humanos, se conocen 6 genes para la reparación posreplicativa (genes de estabilidad). Las células con un defecto en el sistema de reparación post-replicativo se caracterizan por un aumento en la frecuencia de mutaciones espontáneas. El grado del efecto mutador varía desde un aumento del doble en la mutabilidad hasta un aumento de sesenta veces.
Las mutaciones en los genes de estabilidad son un evento temprano de la carcinogénesis, generando una serie de mutaciones secundarias en varios genes y un tipo especial de inestabilidad de la estructura del ADN en forma de alta variabilidad en la estructura de los microsatélites de nucleótidos , la llamada inestabilidad de microsatélites. La inestabilidad de microsatélites es un indicador del fenotipo mutador y un signo diagnóstico de un defecto en la reparación post-replicativa, que se utiliza para dividir tumores y líneas celulares tumorales en RER+ y RER- (RER es una abreviatura de las palabras errores de replicación , enfatiza esa inestabilidad es el resultado de errores de replicación no reparados). También se ha encontrado inestabilidad de microsatélites en líneas celulares seleccionadas por su resistencia a los agentes alquilantes y varias otras clases de fármacos. La inestabilidad de los microsatélites como resultado del deterioro del metabolismo del ADN , su replicación y reparación es la causa del desarrollo del tumor.
Como resultado de un defecto en la reparación post-replicativa, se produce la acumulación de mutaciones en los genes de los puntos críticos, lo cual es un requisito previo para la progresión celular hacia la malignidad completa. La inactivación del sistema receptor debido a una mutación de cambio de marco en las repeticiones de la secuencia de codificación se observa solo en células tumorales y no se detecta sin inestabilidad de microsatélites.
La carcinogénesis debida a la deficiencia de la reparación posreplicativa se desarrolla en al menos tres etapas:
La teoría de la mutación clásica descrita anteriormente ha dado al menos tres ramas alternativas. Esta es una teoría tradicional modificada, la teoría de la inestabilidad temprana y la teoría de la aneuploidía.
La primera es una idea revivida por Lawrence A. Loeb de la Universidad de Washington , expresada por él en 1974. Según los genetistas, en cualquier célula durante su vida, ocurre una mutación aleatoria en promedio en un solo gen. Pero, según Loeb, a veces por una razón u otra (bajo la influencia de carcinógenos u oxidantes , o como resultado de una violación del sistema de replicación y reparación del ADN), la frecuencia de mutaciones aumenta dramáticamente. Él cree que los orígenes de la carcinogénesis son la aparición de una gran cantidad de mutaciones, de 10,000 a 100,000 por célula. Sin embargo, admite que es muy difícil confirmarlo o negarlo. Así, el punto clave de la nueva versión de la teoría tradicional de la carcinogénesis sigue siendo la aparición de mutaciones que dotan a la célula de ventajas en la división. Los reordenamientos cromosómicos dentro del marco de esta teoría se consideran solo como un subproducto aleatorio de la carcinogénesis.
En 1997, Christoph Lingaur y Bert Vogelstein descubrieron que hay muchas células con un número alterado de cromosomas en un tumor maligno del recto. Sugirieron que la inestabilidad cromosómica temprana provoca la aparición de mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores. Propusieron una teoría alternativa de la carcinogénesis, según la cual el proceso se basa en la inestabilidad del genoma. Este factor genético, junto con la presión de la selección natural, puede dar lugar a la aparición de un tumor benigno, que en ocasiones se transforma en maligno, dando metástasis.
En 1999, Peter Duesberg de la Universidad de California en Berkeley creó una teoría según la cual el cáncer es el resultado exclusivamente de la aneuploidía y las mutaciones en genes específicos no tienen nada que ver. El término " aneuploidía " se ha utilizado para describir cambios que dan como resultado células que contienen una cantidad de cromosomas que no son un múltiplo del conjunto básico, pero más recientemente se ha utilizado en un sentido más amplio. Ahora bien, también se entiende por aneuploidía el acortamiento y alargamiento de los cromosomas, el movimiento de sus grandes secciones (translocación). La mayoría de las células aneuploides mueren inmediatamente, pero las pocas sobrevivientes no tienen la misma dosis de miles de genes que las células normales. Un equipo bien coordinado de enzimas que aseguran la síntesis del ADN y su integridad se rompe, aparecen rupturas en la doble hélice, desestabilizando aún más el genoma. Cuanto mayor sea el grado de aneuploidía, más inestable será la célula y más probable es que finalmente surja una célula que pueda crecer en cualquier lugar. A diferencia de las tres teorías anteriores, la hipótesis de la aneuploidía primordial sugiere que el origen y crecimiento de un tumor está más relacionado con errores en la distribución de los cromosomas que con la aparición de mutaciones en los mismos.
En 1875, J. Cohnheim planteó la hipótesis de que los tumores malignos se desarrollan a partir de células embrionarias que no eran necesarias en el proceso de desarrollo embrionario.
En 1911, Rippert (V. Rippert) sugirió que el entorno modificado permite que las células embrionarias escapen del control del organismo sobre su reproducción.
En 1921, W. Rotter sugirió que las células germinales primitivas se "establecen" en otros órganos durante el desarrollo del organismo. Todas estas hipótesis sobre las causas del desarrollo de tumores cancerosos se han olvidado durante mucho tiempo, y solo recientemente comenzaron a prestar atención [Manual de células madre / Editado por: S. Sell. Humana Press Inc., Totowa, Nueva Jersey. 2004].