Gefitinib | |
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Gefitinib | |
Compuesto químico | |
IUPAC | N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolino-4-amina |
Fórmula bruta | C 22 H 24 N 4 O 3 F Cl |
Masa molar | 446,91 g/mol |
CAS | 184475-35-2 |
PubChem | 123631 |
banco de drogas | DB00317 |
Compuesto | |
Clasificación | |
Farmacol. Grupo | Medicamentos contra el cáncer |
ATX | L01EB01 |
CIE-10 | C 33 , C 34 |
Otros nombres | |
Iresa | |
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Gefitinib ( lat. Gefitinib ) (ZD1839) es un fármaco oncológico utilizado en el tratamiento del cáncer de pulmón. El fármaco fue desarrollado por AstraZeneca y se comercializa bajo el nombre comercial Iressa . Según el mecanismo de acción, es un inhibidor de EGFR que evita que la señal de EGFR pase por la cascada.
Gefitinib es un inhibidor de primera generación del dominio quinasa de la proteína EGFR. Esta proteína juega un papel importante y es el primer eslabón en las cascadas de señalización de MAPK y JNK responsables de la inhibición de la apoptosis y la proliferación. [1] Normalmente, el EGFR se activa a través de la interacción con el factor de crecimiento epidérmico y la dimerización subsiguiente. [2] Las mutaciones en el dominio quinasa de EGFR (L858R, ex19del) transforman el dominio quinasa en uno permanentemente activo que no requiere un factor de crecimiento para su activación. Esto, a su vez, conduce a una proliferación celular descontrolada. [3]
Gefitinib compite con el ligando de ATP natural por el sitio de unión de ATP del dominio quinasa, evitando la fosforilación aguas abajo de la proteína RAS . [3]
La droga se registró por primera vez en Japón en 2002.
En los Estados Unidos, gefitinib se usó originalmente en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o localmente avanzado cuando la terapia con platino y docetaxel fracasó. El fármaco se retiró en 2005 debido a la falta de pruebas de que aumentara la supervivencia de los pacientes. [4] En 2015, la FDA aprobó el uso de gefitinib como terapia de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico en los que los tumores contienen mutaciones EGFR: L858R o ex19del. La presencia de mutaciones debe confirmarse mediante una prueba aprobada por la FDA. [5]
En Europa, el fármaco se registró en 2009 para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o localmente avanzado en los que los tumores contienen mutaciones de EGFR. [6]
En Rusia, el fármaco original se registró en 2009 para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o localmente avanzado en los que los tumores contienen mutaciones de EGFR. Número de registro - P N016075/01. [7] El medicamento está incluido en la lista de Medicamentos Vitales y Esenciales .
La eficacia y seguridad de gefitinib como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico con mutación en EGFR (L858R o ex19del) se demostró en un ensayo clínico multicéntrico. 106 pacientes no tratados previamente con cáncer metastásico de células no pequeñas recibieron 250 mg de gefitinib al día. Las principales métricas de rendimiento del estudio fueron ORR y DOR. Como resultado, 74 de 106 pacientes respondieron al tratamiento (ORR = 69,8 %, intervalo de confianza del 95 %, 60,5–77,7 %). Duración de la respuesta (DOR): 8,3 meses, mediana de supervivencia libre de progresión: 9,7 meses (IC del 95 %: 8,5–11,0), mediana de supervivencia general: 19,2 meses. [ocho]
voluntarios sanos | Pacientes | |
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Cmáx , ng /ml | 85 | 159 |
t máx , horas | 5.0 | 3 |
t 1/2 , horas | 39.7. | 50.5 |
Biodisponibilidad , % | 57 | 59 |
Gefitinib se une en un 90 % a las proteínas plasmáticas, la albúmina sérica y la glicoproteína α1 en las pruebas in vitro. El fármaco está sujeto a un importante metabolismo hepático, principalmente a través de CYP3A4 . [5]
Los datos sobre los efectos secundarios se basan en el estudio clínico ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer): [10]
Efecto secundario | Número de pacientes | |||
Gefitinib (n=1126) | Placebo (n=562) | |||
Total observado | 3 y 4 severidad | Total observado | 3 y 4 severidad | |
Sarpullido | 413 | Dieciocho | 56 | una |
Diarrea | 309 | 31 | 52 | 5 |
Náuseas | 190 | 9 | 90 | 2 |
Anorexia | 193 | 26 | 77 | once |
Vómito | 152 | 13 | 56 | 2 |
Piel seca | 128 | 0 | veinte | 0 |
Estreñimiento | 108 | 13 | 71 | diez |
Picor | 93 | cuatro | 27 | una |
Fiebre | 79 | 7 | 27 | 2 |
Fatiga | 141 | 36 | 71 | quince |
Tos | 75 | 2 | 45 | cuatro |
Disnea | 75 | 35 | 44 | 21 |
Estomatitis | 68 | 3 | 22 | una |
hemoptisis | 59 | 5 | 24 | 2 |
Neumonía | 44 | treinta | treinta | quince |
Dolor en la zona del tumor | 39 | 7 | 36 | 3 |
Edema de las extremidades | 39 | una | 33 | 5 |
paroniquia | 35 | una | 0 | 0 |
La aparición de mutaciones en la proteína EGFR en pacientes que toman gefitinib provoca resistencia. La mutación más común es el cambio de aminoácido en la posición 790 de EGFR de treonina a metionina T790M. El mecanismo hipotético de resistencia es un aumento en la afinidad de ATP y un cambio en el equilibrio hacia la unión a ATP en lugar de a gefitinib. [once]
Comprimidos recubiertos con película, 250 mg.