Caspasa 3

Caspase 3 ( inglés  Caspase 3 , abreviado CASP3 ) es una enzima proteolítica , una de las caspasas humanas , interactúa con caspasa-8 y caspasa-9 . Está codificado por el gen CASP3 del mismo nombre, que se localiza en el brazo corto (brazo p) del cuarto cromosoma . Se han identificado ortólogos CASP3 en muchas especies de mamíferos para las que se dispone de datos completos del genoma. Los ortólogos únicos también están presentes en aves, lagartijas, lisanfibios y teleósteos. La longitud de la cadena polipeptídica de la proteína es de 277 residuos de aminoácidos y el peso molecular es de 31608 Da [1] .

La proteína CASP3 es un miembro de la familia de las cisteína proteasas que escinde las proteínas exclusivamente después del aspartato [2] . La activación secuencial de caspasas juega un papel central en la fase de ejecución de la apoptosis celular . Las caspasas existen como proenzimas inactivas que se someten a procesamiento proteolítico en residuos aspárticos conservados para formar dos subunidades, grande y pequeña, que se dimerizan para formar la enzima activa. La proteína dimerizada escinde y activa las caspasas 6 y 7; y la proteína en sí es modificada y activada por las caspasas 8, 9 y 10. La caspasa 3 es la caspasa predominante involucrada en la escisión de la proteína precursora amiloide-beta 4A, que está asociada con la muerte neuronal que ocurre en la enfermedad de Alzheimer [3] . El empalme alternativo de este gen da como resultado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína [4] .

Caspasa 3 tiene muchas características típicas comunes a todas las caspasas conocidas actualmente. Por ejemplo, su sitio activo contiene un residuo de cisteína (Cys-163) y un residuo de histidina (His-121), que estabilizan la escisión del enlace peptídico en la molécula de proteína en el lado C-terminal del ácido aspártico cuando se es parte de una secuencia específica de 4 aminoácidos [6] [7] . Esta especificidad permite que las caspasas sean increíblemente selectivas, con una preferencia de 20 000 veces por el ácido aspártico sobre el ácido glutámico [8] . Una característica clave de las caspasas en la célula es que están presentes como precursores (zimógenos) llamados procaspasas, que están inactivos hasta que los cambios bioquímicos desencadenan su activación. Cada procaspasa tiene una subunidad grande N-terminal con un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, seguida de una subunidad más pequeña con una masa de aproximadamente 10 kDa, denominada p20 y p10, respectivamente [9] .

Especificidad del sustrato

En condiciones normales, las caspasas reconocen secuencias de tetrapéptidos en sus sustratos e hidrolizan enlaces peptídicos ubicados después de los residuos de ácido aspártico. La caspasa 3 y la caspasa 7 tienen una especificidad de sustrato similar, reconociendo el motivo tetrapeptídico Asp-xx-Asp [10] . El extremo C del aspartato (Asp) es absolutamente necesario, mientras que se pueden permitir algunos cambios en las otras tres posiciones [11] . La especificidad de sustrato de caspasa se usa ampliamente en inhibidores basados ​​en enzimas y en el desarrollo de fármacos [12] .

Estructura

La caspasa 3 (también conocida como CPP32 /Yama/apopaína) [13] [14] [15] se forma a partir de una proenzima (zimógeno) con un peso molecular de 32 kDa, que se escinde en dos subunidades, con pesos moleculares de 17 kDa y 12 kDa, respectivamente. Cuando la procaspasa se escinde en un residuo específico, se puede formar un heterotetrámero activo mediante interacciones hidrofóbicas, en las que cuatro láminas beta antiparalelas de p17 y dos de p12 se unen para formar un heterodímero, que a su vez interactúa con otro heterodímero para formar un 12 completo. -estructura de elementos de la lámina beta, rodeada de hélices alfa, que son exclusivas de las caspasas [9] [16] . Cuando los heterodímeros se alinean entre sí en un patrón de cabeza a cola, el sitio activo se ubica en cada extremo de la molécula formada por los residuos de ambas subunidades participantes, aunque los residuos de aminoácidos requeridos de Cys-163 e His-121 están ubicados en la subunidad p17 (grande) [16] .

Mecanismo de catálisis

El sitio catalítico de la caspasa 3 incluye el grupo sulfohidrilo del residuo de aminoácido Cys-163 y el anillo de imidazol de His-121. El residuo His-121 estabiliza el grupo carbonilo del residuo clave de aspartato, mientras que Cys-163 ataca, rompiendo finalmente el enlace peptídico. Los residuos Cys-163 y Gly-238 también funcionan para estabilizar el estado de transición tetraédrico del complejo sustrato-enzima a través de enlaces de hidrógeno [16] . Se ha encontrado in vitro que la caspasa 3 prefiere la secuencia peptídica DEVDG (Asp-Glu-Val-Asp-Gly), con una escisión que ocurre en el extremo carboxilo del segundo residuo de ácido aspártico (entre D y G) [8] [16 ] [17] . La caspasa 3 es activa en un amplio rango de pH, que es algo más alto (más básico) que muchos otros efectores de caspasa. Este amplio rango indica que la caspasa 3 puede ser completamente activa en condiciones normales y apoptóticas [18] .

Activación

La caspasa 3 se activa en la célula apoptótica tanto por vía extrínseca (ligandos de muerte) como intrínseca (mitocondrial) [9] [19] . Una característica distintiva del zimógeno de la caspasa 3 es la regulación necesaria, ya que si no se regula, la actividad de la caspasa conduce a la muerte total de todas las células (tanto sanas como patológicas) [20] . Como caspasa efectora ( ejecutor ), el zimógeno de la caspasa-3 tiene poca o ninguna actividad hasta que una caspasa iniciadora lo escinde después de que se haya producido la señalización apoptótica [21] . Uno de esos eventos de señalización es la introducción de granzima B por parte de los linfocitos T citotóxicos en las células, que pueden activar la caspasa iniciadora [22] [23] . Esta activación externa desencadena entonces una cascada de caspasas característica de la vía apoptótica, en la que la caspasa 3 desempeña un papel dominante [7] . Durante la activación interna de la caspasa, las moléculas de citocromo C de las mitocondrias funcionan en combinación con la caspasa 9, el factor activador de la apoptosis 1 ( abreviado APAF1 ) y el ATP necesario para la procaspasa 3 [17] [23] [24] . Estas moléculas son suficientes para activar la caspasa 3 in vitro , pero se requieren otras proteínas reguladoras in vivo [24] . Se ha demostrado que el extracto de mangostán ( Garcinia mangostana ) inhibe la activación de la caspasa 3 en células neuronales humanas tratadas con B-amiloide [25] .

Inhibición

Una forma de inhibir la caspasa es utilizar la familia de proteínas IAP (inhibidor de la apoptosis), que incluye c-IAP1, c-IAP2, XIAP y ML-IAP [16] . XIAP se une e inhibe el iniciador de caspasa 9, que está directamente involucrado en la activación de la escisión de caspasa 3 [24] . Sin embargo, durante la cascada de caspasas, la caspasa 3 inhibe la actividad de XIAP al escindir la caspasa 9 en un sitio específico, lo que evita la capacidad de unirse a XIAP y, por lo tanto, inhibe la actividad de la caspasa 9 [26] .

Funciones biológicas

Se ha descubierto que la caspasa 3 es esencial para el desarrollo normal del cerebro, así como su papel típico en el procesador de la apoptosis , donde es responsable de la condensación de la cromatina y la fragmentación del ADN [17] . Los niveles elevados de p17 (pequeñas) subunidades de caspasa 3 en la circulación son un signo de infarto de miocardio reciente [27] . Ahora se ha demostrado que la caspasa 3 puede desempeñar un papel en la diferenciación de células madre embrionarias y hematopoyéticas [28] .

Interacción con otras proteínas

Se ha demostrado que la caspasa 3 interactúa con las siguientes proteínas:

• CASP8 [29] [30]
• NMT2 [31]
• CFLAR [32] [33]
• CCD [34]
• GroEL [35] [36]
• CLS1 [37] [38]
• Sobrevivir [39] [40]
• TRAF3 [41] [42]
• [ 43 ] [44] [45] [46] [47] [48]
• NFE2L2 [49]

Notas

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Véase también

• caspasa
• apoptosis