Caspase 1 ( inglés Caspase-1 , abbr. CASP1 ), también enzima convertidora de interleucina-1 (abr. ICE del inglés. Enzima convertidora de interleucina-1 ) es una enzima proteolítica , es la primera enzima identificada de una gran familia de cisteína proteasas ( clase hidrolasa ), es una enzima conservada evolutivamente que escinde otras proteínas por proteólisis , como los precursores de las citocinas inflamatorias : interleucina 1β e interleucina 18 , y también es un inductor de piroptosis , acompañado de proteólisis de gasdermina D con la formación de péptidos maduros [1] [2] [3] .
Caspasa 1 juega un papel central en la inmunidad celular como iniciador de la respuesta inflamatoria. Una vez activado a través de la formación de un complejo inflamatorio, inicia una respuesta proinflamatoria a través de la escisión y, por lo tanto, la activación de dos citocinas inflamatorias, la interleucina 1β (IL-1β) y la interleucina 18 (IL-18), así como la piroptosis, un vía de muerte celular lítica , a través de la escisión de moléculas de gasdermina D. Dos citocinas inflamatorias activadas por caspasa-1 se liberan de la célula para inducir aún más una respuesta inflamatoria en las células vecinas [4] .
La enzima está codificada por el gen CASP1 , que se localiza en el brazo largo (brazo q) del cromosoma 11 [5] . La enzima consta de una secuencia de 404 residuos de aminoácidos y tiene un peso molecular de 45159 Da [6] .
La caspasa 1, debido al conservadurismo evolutivo, se conserva en muchos eucariotas del reino animal . Debido a su papel en la respuesta inmunitaria inflamatoria, se expresa en gran medida en los tejidos y órganos implicados en la defensa inmunitaria, como el hígado , los riñones , el bazo y la sangre ( neutrófilos ) [7] [8] . Después de la infección , la respuesta inflamatoria aumenta la expresión de CASP1 a través de un mecanismo de retroalimentación positiva que mejora la respuesta [8] .
La caspasa 1 se produce como un zimógeno (pro-caspasa 1), que luego se puede dividir en subunidades de 20 kDa (p20) y 10 kDa (p10), que luego pasan a formar parte de la enzima activa. La caspasa 1 activa contiene dos heterodímeros p20 y p10. La caspasa incluye un dominio catalítico de sitio activo que abarca las subunidades p20 y p10 [9] y un dominio de reclutamiento y activación de caspasa no catalítico ( CARD ). Interactúa con otras proteínas que contienen el dominio CARD, como la proteína tipo Speck ( ASC ) asociada a la apoptosis que contiene CARD y el receptor tipo Nod (NLR) NLRC4 , a través de interacciones CARD-dominio CARD, mediando respuestas inflamatorias en muchos enfermedades [ 3] [10] .
La caspasa 1 activada escinde proteolíticamente pro-IL-1β y pro-IL-18 en sus formas activas, IL-1β e IL-18. Las citocinas activas conducen a una respuesta inflamatoria que se produce a continuación. La caspasa 1 también escinde la gasdermina D en su forma activa, lo que conduce a la piroptosis [10] .
Tras la maduración, las citocinas inician eventos de señalización posteriores para inducir una respuesta proinflamatoria y regular al alza la expresión de genes antivirales. La velocidad, la especificidad y los tipos de respuesta dependen de la señal recibida, así como de la proteína sensora que la recibió. Las señales que pueden recibir los inflamasomas incluyen ARN viral de doble cadena , urea , radicales libres y otras señales asociadas con la amenaza celular, incluso subproductos de otras vías de respuesta inmunitaria [11] .
Las propias citocinas maduras no contienen las secuencias de clasificación necesarias para entrar en la vía secretora del ER-Golgi y, por lo tanto, no se eliminan de la célula mediante métodos convencionales. Sin embargo, se propone teóricamente que la liberación de estas citoquinas proinflamatorias es independiente de la disrupción celular por piroptosis y es, de hecho, un proceso activo. Hay pruebas tanto a favor como en contra de esta hipótesis. El hecho de que muchos tipos de células segreguen citocinas a pesar de no mostrar ningún signo de piroptosis respalda esta hipótesis [12] [13] . Sin embargo, algunos experimentos muestran que los mutantes no funcionales de gasdermina D todavía tienen una división normal de citoquinas pero carecen de la capacidad de secretarlas, lo que indica que la piroptosis puede ser necesaria para la secreción de alguna manera [14] .
Después de una respuesta inflamatoria, la caspasa-1 activada puede inducir piroptosis, una forma lítica de muerte celular, según la señal recibida, así como el dominio específico de la proteína del inflamasoma que la recibió. Aunque la piroptosis puede o no ser necesaria para una respuesta inflamatoria completa, la respuesta inflamatoria es completamente necesaria antes de que ocurra la piroptosis. Para inducir la piroptosis, la caspasa-1 escinde la gasdermina D, que, ya sea directamente oa través de alguna cascada de señalización, conduce a la piroptosis [12] . Se desconoce el mecanismo exacto de la piroptosis [12] .
También se ha demostrado que la caspasa-1 induce necrosis y también puede funcionar en varias etapas de desarrollo. Los estudios de una proteína similar en ratones apuntan a un papel en la patogenia de la enfermedad de Huntington . El empalme de genes alternativos da como resultado cinco variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas [15] . Estudios recientes han demostrado la participación de la caspasa-1 en la promoción de la muerte de las células T CD4 a causa de la infección por el VIH , dos eventos históricos que contribuyen a la progresión del VIH y conducen al SIDA [16] [17] .
La caspasa-1, generalmente en su forma de zimógeno fisiológicamente inactiva, se activa cuando se ensambla en un complejo inflamatorio filamentoso ( inflamasoma ) mediante autoproteolisis en las subunidades p10 y p20 [18] [19] . El inflamasoma es un complejo circular compuesto por trímeros específicos para señales proteína-proteína como la familia de receptores NLR y los receptores AIM-1 (ausentes en el melanoma), proteínas adaptadoras como ASC y una caspasa, en este caso la caspasa 1. En En algunos casos en los que las proteínas de señalización contienen sus propios dominios CARD, como en NLRP1 y NLRC4 , la interacción CARD-CARD es directa, es decir, no hay proteína adaptadora en el complejo. Hay varias proteínas sensoriales y adaptadoras, varias combinaciones de las cuales proporcionan respuestas a respuestas inflamatorias activadas por ciertas señales. Esto permite que la célula tenga diferentes concentraciones de inflamasomas dependiendo de la severidad de la señal recibida [12] [20] .
Las proteínas que contienen dominios CARD solo (COP), como su nombre lo indica, son proteínas que contienen solo dominios CARD no catalíticos. Debido a la importancia de las interacciones CARD-CARD en la formación de inflamación, muchos COP son inhibidores conocidos de la activación de caspasas. Para la caspasa-1, los genes responsables de la interacción específica de los complejos COP-ICEBERG, COP1(ICE/pseudo-ICE) e INCA (Inhibitory CARD) se encuentran todos cerca del locus y se cree que surgieron de eventos de duplicación de genes y deleciones posteriores de dominios catalíticos. Aunque todos interactúan con el inflamasoma a través de la interacción CARD-CARD, difieren en la forma en que realizan sus funciones inhibitorias, así como en su eficacia inhibitoria [19] [21] [22] .
Por ejemplo, ICEBERG induce la formación de filamentos de caspasa 1 y, por lo tanto, se inserta en los filamentos, pero no tiene la capacidad de inhibir la activación de enfermedades inflamatorias. En cambio, se cree que inhibe la activación de la caspasa-1 al interferir con su interacción con otras proteínas importantes que contienen el dominio CARD [19] [21] [22] .
INCA, por otro lado, bloquea directamente el ensamblaje del inflamasoma a través de la asociación (ampliación) de los oligómeros de los dominios CARD de caspasa y, por lo tanto, bloquea la polimerización adicional de los filamentos del inflamasoma [10] [21] [22] [23] .
Del mismo modo, las proteínas POP (pyrine-only proteins) actúan regulando la activación de la caspasa-1 inhibiendo la activación del proceso inflamatorio, actuando sobre el mecanismo de unión y bloqueando las interacciones de PYD, que también juegan un papel en la formación de enfermedades inflamatorias, aunque los mecanismos exactos aún no están precisamente instalados [22] [24] .
| Proteasas : cisteína (tiol) proteasas ( EC 3.4.22) | |
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