Ketoconazol

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ketoconazol
Compuesto químico
IUPAC 1-[4-(4-{[(2 R ,4 S )-2-(2,4-Diclorofenil)-2-(1 H -imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-ilo ]metoxi}fenil)piperazin-1-il]etano-1-ona
Fórmula bruta C 26 H 28 Cl 2 N 4 O 4
Masa molar 531.431 g / mol
CAS 65277-42-1
PubChem 456201
banco de drogas DB01026
Compuesto
Clasificación
ATX J02AB02 , D01AC08 G01AF11
Farmacocinética
Biodisponible voluble
Unión a proteínas plasmáticas 84 a 99%
Metabolismo Hepático
Excreción bilis y riñones
Formas de dosificación
crema, champú, ovulos vaginales
Métodos de administración
oral, tópico
Otros nombres
Nizoral, Vetozoral, Dermazole (no registrado en Rusia), Ketodin, Keto Plus, Kenazol, Livarol, Mycozoral, Mikoket, Nizoral, Nizorex, Oronazol, Perkhotal, Sebozol, Funginok, Fungistab, Ebersept
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Ketoconazol (principio activo, según IUPAC : cis-1-acetil-4-[4[[2-(2,4)-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il-metil)-1,3- dioxolano -4-il]-metoxi]fenil]piperazina) es un fármaco antifúngico , un derivado de imidazol . Sintetizado por primera vez en 1977 [1] .

Las características importantes del ketoconazol son su eficacia cuando se toma por vía oral, así como su efecto sobre las micosis tanto superficiales como sistémicas . La acción de la droga está asociada con una violación de la biosíntesis de ergosterol , triglicéridos y fosfolípidos , necesarios para la formación de la membrana celular de los hongos. Cuando se toma por vía oral, el medicamento se absorbe bien. El ketoconazol se prescribe para micosis superficiales y sistémicas:

Puede usarse profilácticamente para prevenir infecciones fúngicas con resistencia inmunológica reducida del cuerpo .

Acción farmacológica

Agente antifúngico, tiene actividad contra dermatofitos , hongos de levadura , hongos dimórficos y eumicetos . También es activo contra estafilococos y estreptococos .

El mecanismo de acción es inhibir la síntesis de ergosterol en la membrana fúngica y alterar la permeabilidad de la pared celular.

Ineficaz contra Aspergillus y Zygomycetes [2] . Reduce la formación de andrógenos .

Farmacocinética

La absorción es alta (especialmente en el ambiente ácido del estómago). La biodisponibilidad depende directamente del tamaño de la dosis tomada. Se une a proteínas plasmáticas y eritrocitos. TCmax - 2 horas La dinámica de la concentración sanguínea se describe mediante una curva biexponencial. Se distribuye bien en tejidos y fluidos corporales: penetra en exudados inflamatorios, saliva, bilis, orina, cerumen, glándulas sebáceas, heces, tendones, piel y tejidos blandos. En pequeñas cantidades, ingresa al LCR y los testículos (no crea concentraciones terapéuticas), penetra a través de la placenta y llega a la leche materna.

Metabolizado en el hígado (o-desoxilación oxidativa, degradación oxidativa, hidroxilación aromática). Es un inhibidor de las isoenzimas CYP2C19 y CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7.

Se excreta sin cambios y en forma de metabolitos inactivos: el 70% de la dosis ingerida se excreta en 4 días (57% en la bilis y 13% en los riñones). T1/2 - 2-4 horas.

Indicaciones de uso

Infecciones fúngicas causadas por patógenos susceptibles: micosis del tracto gastrointestinal, ojos, genitales, candidiasis vaginal recurrente crónica , tiña (incluyendo el área de la barba y el bigote, cuero cabelludo, manos), onicomicosis , aftas , foliculitis , tricofitosis , hongos sistémicos infecciones ( blastomicosis , candidiasis, paracoccidioidomicosis , coccidioidosis , criptococosis , histoplasmosis , cromomicosis , esporotricosis , paroniquia , sepsis fúngica , neumonía fúngica ); leishmaniasis (cutánea y visceral); pitiriasis versicolor , prevención de infecciones fúngicas en pacientes con un mayor riesgo de su desarrollo; cáncer de próstata (en dosis altas como terapia antiandrogénica adyuvante), síndrome de Kashin-Beck (artrosis deformante endémica), hirsutismo (tratamiento como fármaco de 3ª o 4ª línea). Niveles elevados de la hormona cortisol hipercortisolismo (reduce la secreción de la hormona en la corteza suprarrenal)

Contraindicaciones

Hipersensibilidad, lactancia .

Con cuidado

Insuficiencia hepática , uso concomitante de fármacos potencialmente hepatotóxicos, alcoholismo , aclorhidria , hipoclorhidria , embarazo , edad infantil (hasta 2 años) (no se ha establecido la seguridad y la eficacia).

Régimen de dosificación

En el interior, para 1 recepción, durante las comidas.

Con dermatomicosis y liquen multicolor, se prescriben 200-400 mg / día durante 1-8 semanas.

Con onicomicosis: 200-400 mg / día durante 3-12 meses hasta la recuperación, incluida la normalización de los parámetros de laboratorio.

Con micosis sistémicas: 200-400 mg / día durante 2 semanas, luego - 200 mg durante 4-6 semanas, hasta la recuperación completa.

Con candidiasis vulvovaginal: 200-400 mg durante 3-5 días.

Con paroniquia - 200-400 mg / día; con neumonía fúngica, sepsis - 0.4-1 g / día; con síndrome de Kashin-Beck - 600-1200 mg / día; con otras enfermedades fúngicas: 200-400 mg cada una.

La dosis diaria máxima para adultos es de 1 g para micosis sistémicas y de 1,2 g para cáncer de próstata (400 mg 3 veces al día). La duración del tratamiento de las micosis sistémicas es de 6 meses o más; con paracoccidioidomicosis - 3-12 meses.

Niños de 2 años y mayores con candidiasis vulvovaginal, paroniquia, neumonía fúngica, sepsis: 5-10 mg / kg una vez durante 5 días.

Sobredosis

Tratamiento: lavado gástrico, carbón activado, terapia sintomática, seguimiento del estado del paciente.

Efecto secundario

Del sistema digestivo: pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, hepatitis tóxica (aumento de la actividad de las transaminasas "hepáticas" o fosfatasa alcalina, hipercreatininemia).

Del sistema nervioso: dolor de cabeza, mareos, somnolencia, parestesia, aumento reversible de la presión intracraneal.

Del sistema genitourinario: disminución de la libido en los hombres, oligospermia, impotencia, dismenorrea.

Por parte de los órganos hematopoyéticos: trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica.

Puede causar hepatitis inducida por fármacos (ver).

Reacciones alérgicas: urticaria, erupción cutánea, fiebre, fotofobia.

Otros: alopecia, ginecomastia (reversible), disminución temporal de la concentración plasmática de testosterona (se normaliza menos de 24 horas después de la ingestión).

Interacción

El etanol y otros fármacos hepatotóxicos aumentan el riesgo de desarrollar daño en el parénquima hepático. Con el uso conjunto de etanol, pueden ocurrir reacciones similares al disulfiram.

Aumenta la concentración de derivados de sulfonilureas y aumenta el riesgo de hipoglucemia.

La rifampicina y la isoniazida reducen las concentraciones plasmáticas de ketoconazol.

Debilita el efecto de la anfotericina B.

Aumenta la concentración plasmática de ciclosporina, anticoagulantes indirectos, digoxina, midazolam, triazolam y metilprednisolona.

Aumenta la biodisponibilidad de indinavir.

Reduce el efecto estimulante de la corticotropina sobre las glándulas suprarrenales.

Cuando se combina con terfenadina, astemizol y cisaprida, aumenta el riesgo de taquicardia ventricular grave, incluidas las torsades de pointes.

Aumenta el riesgo de sangrado intermenstrual con el uso simultáneo de anticonceptivos orales con bajo contenido de hormonas.

Aumenta la toxicidad de la fenitoína.

Antiácidos y anticolinérgicos, bloqueadores de los receptores H2 -histamínicos , etc. Los fármacos que reducen la acidez gástrica reducen la absorción de ketoconazol .

Al ser un inhibidor selectivo de CYP3A4, el ketoconazol interactúa con el medicamento para la disfunción eréctil tadalafilo (aumenta el área bajo la curva de concentración-tiempo en un 107 %); también aumenta las concentraciones en sangre de sildenafilo y vardenafilo .

Instrucciones especiales

Durante el tratamiento, es necesario controlar regularmente la imagen de la sangre periférica, el estado funcional del hígado y los riñones.

Si el tratamiento de las lesiones cutáneas se llevó a cabo con corticosteroides, entonces se prescribe ketoconazol no antes de 2 semanas después de su cancelación.

En pacientes con aclorhidria o hipoclorhidria, debido a una disminución impredecible en el grado de absorción, el ketoconazol puede ser ineficaz cuando se toma por vía oral. Beber bebidas ácidas aumenta la absorción de ketoconazol.

Cuando se usa en dosis de 400 mg o más, hay una disminución en la “respuesta de cortisol” al estimular las glándulas suprarrenales con ACTH, por lo tanto, durante el período de tratamiento, es necesario monitorear la función suprarrenal en pacientes con insuficiencia suprarrenal. así como en pacientes sometidos a estrés significativo (incluidas intervenciones quirúrgicas extensas) .

Enlaces

Notas

  1. ↑ Agentes antimicóticos tópicos // Terapia dermatológica integral  (neopr.) / Wolverton SE. — 3er. - Filadelfia: Saunders, 2013. - S. 460-472. — ISBN 978-1-4377-2003-7 .
  2. ↑ Farmacología  (neopr.) . — 4to. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2009. - S. 411.


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