Reacciones de sustitución nucleófila

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Reacciones de sustitución nucleófila : reacciones de sustitución en las que el ataque lo lleva a cabo un nucleófilo , un reactivo que lleva un par de electrones no compartido . [1] El grupo saliente en las reacciones de sustitución nucleófila se denomina nucleófugo .

Todos los nucleófilos son bases de Lewis .

Vista general de las reacciones de sustitución nucleófila:

R−X + Y− → R−Y + X− (donde Y es un nucleófilo aniónico) R−X + Y−Z → R−Y + X−Z (donde Y−Z es un nucleófilo neutro)

Reacciones de sustitución nucleofílica alifática

Reacciones S N 1

El mecanismo de la reacción S N 1 o la reacción de sustitución nucleofílica monomolecular ( del inglés substitution nucleophilic unimolecular ) incluye las siguientes etapas:

1. Ionización del sustrato con formación de un carbocatión (etapa lenta):

R−X → R + + X−

2. Ataque nucleofílico del carbocatión (etapa rápida):

R + + Y − → R − Y

o (si el nucleófilo es una partícula neutra):

R + + Y−Z → R−Y + −Z

3. Eliminación del catión (etapa rápida):

R−Y + −Z → R−Y + Z +

Un ejemplo de una reacción S N 1 es la hidrólisis del bromuro de terc-butilo:

El perfil de energía condicional de la reacción de sustitución nucleofílica monomolecular se muestra en el diagrama [2] .

La velocidad de reacción S N 1 (en forma simplificada) no depende de la concentración del nucleófilo y es directamente proporcional a la concentración del sustrato [3] :

Velocidad de reacción = k × [RX]

Dado que se forma un carbocatión durante la reacción , su ataque (en condiciones ideales sin tener en cuenta la influencia de los sustituyentes) por parte del nucleófilo puede ocurrir desde ambos lados, lo que conduce a la racemización del producto resultante.

Es importante tener en cuenta que el mecanismo S N 1 se realiza solo en el caso de estabilidad relativa del carbocatión intermedio, por lo tanto, solo alquilo terciario ((R) 3 C-X) y secundario ((R) 2 CH-X) los derivados suelen reaccionar a lo largo de este camino.

Reacciones S N 2

El mecanismo de la reacción S N 2 o la reacción de sustitución nucleofílica bimolecular ( del inglés substitution nucleophilic bimolecular ) se produce en una etapa, sin formación intermedia de un intermedio . En este caso, el ataque del nucleófilo y la eliminación del grupo saliente ocurren simultáneamente:

R−X + Y − → [Y⋯R⋯X] − → R−Y + X −

Un ejemplo de una reacción S N 2 es la hidrólisis del bromuro de etilo :

El perfil de energía condicional de la reacción de sustitución nucleófila bimolecular se muestra en el diagrama [2] .

La velocidad de reacción de S N 2 depende tanto de la concentración del nucleófilo como de la concentración del sustrato [3] :

Velocidad de reacción = k × [RX] × [Y]

Dado que durante la reacción el ataque del nucleófilo puede ocurrir solo desde un lado, el resultado de la reacción es una inversión estereoquímica del producto resultante.

Ya en 1895, este efecto fue descubierto por el químico letón Paul Walden ("la conversión de Walden"), pero no pudo explicarlo [4] . En 1935, Hughes, investigando la reacción del 2-yodoctano ópticamente activo con el ion yoduro, encontró que la reacción tiene un segundo orden cinético general y el primero para cada uno de los reactivos, y también que la tasa de racemización es dos veces mayor que la tasa de incorporación de yodo en la molécula de yodoctano [5] . Así se formuló la regla estereoquímica S N 2 :

En las reacciones de sustitución nucleófila bimolecular, el nucleófilo atacante invierte estereoquímicamente la molécula en la que reemplaza al grupo saliente .

Comparación de las reacciones S N 1 y S N 2

factor comparativo	SN 1 _	S N 2
reacción de velocidad	k×[RX]	k×[RX]×[Y]
resultado estereoquímico	racemización	inversión
Disolvente preferido	protón polar	aprótico polar
Efecto de la estructura del sustrato sobre la velocidad de reacción [6]
CH 3 -X	la reacción no tiene lugar	Muy bueno
R-CH2 - X	la reacción no tiene lugar	Bueno
R 2 CH-X	la reacción continúa	la reacción continúa
R 3 CX	Muy bueno	la reacción no tiene lugar
R-CH=CH-CH 2 -X	la reacción continúa	Bueno
C 6 H 5 -CH 2 -X	la reacción continúa	Bueno
R-CO-CH 2 -X	la reacción no tiene lugar	Excelente
RO-CH 2 - X	Excelente	Bueno
R 2 N-CH 2 -X	Excelente	Bueno

Reacciones de tipo mixto S N 1 - S N 2

No todas las reacciones pueden definir claramente el mecanismo por el cual proceden, ya que S N 1 o S N 2 puros son solo casos modelo ideales (limitantes). Cabe recordar que un mismo sustrato puede reaccionar con el mismo nucleófilo, dependiendo de las condiciones de reacción y del disolvente, tanto por el mecanismo S N 1 como por el S N 2 .

Por ejemplo, la velocidad de hidrólisis del 2-bromopropano se describe teniendo en cuenta el mecanismo mixto de su aparición [7] :

CH 3 -CHBr-CH 3 + HO - → CH 3 -CHOH -CH 3 + Br - Velocidad de reacción = k 1 × [CH 3 CHBrCH 3 ] + k 2 × [CH 3 CHBrCH 3 ] × [HO - ]

A menudo, el uso de nucleófilos ambidentes provoca un mecanismo mixto , es decir, nucleófilos que tienen al menos dos átomos - donantes de pares de electrones (por ejemplo: NO 2 - , CN - , NCO - , SO 3 2- , etc.)

Si el sustrato contiene un sustituyente ubicado cerca del átomo atacado y que lleva un par de electrones libres, puede aumentar significativamente la velocidad de la reacción de sustitución nucleofílica y afectar su mecanismo (retención de configuración). En este caso, se habla de la asistencia anquimérica del grupo vecino (por ejemplo: COO - , COOR, OCOR, O - , OR, NH 2 , NHR, NR 2 , etc.)

Un ejemplo de asistencia anquimérica es la hidrólisis del 2-bromopropionato:

A pesar del mecanismo formal (en términos de un solo paso) S N 2 , el producto formado en el curso de la reacción tiene la misma configuración óptica que el inicial.

Reacciones S N i

El mecanismo de la reacción S N i o la reacción de sustitución nucleófila intramolecular ( del inglés substitution nucleophilic internal ) procede en varias etapas por analogía con el mecanismo S N 1 , sin embargo, parte del grupo saliente ataca el sustrato, separándose del resto. .

Esquema general de reacción:
1. Ionización del sustrato:

{\mathsf {R\!\!-\!\!X\!\!-\!\!Y}}\rightleftarrows {\mathsf {R^{+}+:X\!\!-\!\! Y^{-}}}

2. Ataque nucleofílico:

{\mathsf {R^{+}+:X\!\!-\!\!Y^{-}}}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!X+Y}}

En la primera etapa, el sustrato se disocia con la formación de los llamados. par de iones de contacto . Los componentes de tal par están muy cerca uno del otro, por lo que el nucleófilo se ve obligado a atacar desde el mismo lado donde estaba antes el grupo saliente.

Las reacciones que proceden según el mecanismo S N i son extremadamente raras. Un ejemplo es el mecanismo obsoleto de la interacción del alcohol con SOCl 2 : [1]

Puede verse en el esquema que en las reacciones S N i la configuración del centro de reacción permanece sin cambios. Ahora se ha demostrado que puede haber tanto inversión como retención de configuración, dependiendo del solvente (por ejemplo: inversión con piridina, retención en dioxano). La conservación de la configuración en dioxano se explica mediante dos enfoques: el primer enfoque es que se produce una doble inversión, el segundo enfoque ofrece un modelo para la formación de pares de iones.

Factores que afectan la reactividad

Influencia de la naturaleza del nucleófilo

La naturaleza del nucleófilo tiene un efecto significativo sobre la velocidad y el mecanismo de la reacción de sustitución. El factor que describe cuantitativamente este efecto es la nucleofilicidad , un valor relativo que caracteriza la capacidad de un reactivo para influir en la velocidad de una reacción química de sustitución nucleofílica.

La nucleofilia es un valor cinético , es decir, afecta solo a la velocidad de reacción. En esto difiere fundamentalmente de la basicidad , que es una cantidad termodinámica [8] y determina la posición de equilibrio.

Idealmente, la naturaleza del nucleófilo no afecta la velocidad de la reacción S N 1, ya que el paso limitante de la velocidad de este proceso no depende de esto. Al mismo tiempo, la naturaleza del reactivo puede afectar el curso del proceso y el producto final de la reacción.

Para las reacciones S N 2 se pueden distinguir los siguientes principios, según los cuales se determina la influencia de la naturaleza del nucleófilo [3] :

Un nucleófilo con carga negativa (p. ej., NH 2 - ) siempre es más fuerte que su ácido conjugado (NH 3 ), siempre que también exhiba propiedades nucleófilas.
Al comparar nucleófilos cuyos átomos atacantes se encuentran en el mismo período de la Tabla Periódica. D. I. Mendeleev , un cambio en su fuerza corresponde a un cambio en su basicidad:

{\mathsf {CH_{3}^{-}>NH_{2}^{-}>OH^{-}>F^{-}}}

De abajo hacia arriba en la tabla periódica, la nucleofilia generalmente disminuye:

{\mathsf {I^{-}>Br^{-}>Cl^{-}>F^{-}}}

Excepción del párrafo anterior:

{\mathsf {(C_{2}H_{5})_{3}P>(C_{2}H_{5})_{3}As>(C_{2}H_{5})_{3} NORTE}}

Cuanto más libre es el nucleófilo, más fuerte es.
Si hay pares de electrones libres en la posición adyacente al átomo atacado, aumenta la nucleofilia ( efecto α ):

{\mathsf {HOO^{-}>HO^{-};N_{2}H_{4}>NH_{3))}

Debe tenerse en cuenta que la nucleofilia de varios reactivos se compara con respecto a algún estándar elegido, siempre que las condiciones de reacción sean idénticas (parámetros termodinámicos y solvente). En la práctica, para reacciones S N 2 , se utiliza la ecuación de Sven-Scott [8] :

\log {\left({\frac {k}{k_{0))}\right)}=S\cdot n

donde: - las constantes de velocidad de la reacción del sustrato con un nucleófilo dado y agua (u otro estándar, por ejemplo, metanol ); — parámetro de sensibilidad del sustrato a los cambios en el nucleófilo (se elige CH 3 Br o CH 3 I como nucleófilo estándar, cuando S = 1); es el parámetro de nucleofilia.
$k,\ k_{0}$
$S\$
$norte\$

Influencia del grupo saliente

El factor que describe cuantitativamente la influencia del grupo saliente es el nucleófugo , un valor relativo que caracteriza la capacidad del nucleófugo para influir en la velocidad de la reacción química de sustitución nucleofílica.

Para describir la nucleofugación, suele ser difícil elegir un parámetro que determine exhaustivamente la dependencia de la velocidad de reacción de la naturaleza del grupo saliente. A menudo, las constantes de solvólisis se utilizan como una medida de nucleofugación para las reacciones S N 1 .

Empíricamente, uno puede guiarse por la siguiente regla: el grupo saliente se separa más fácilmente, más estable es como una partícula independiente [3] .

Buenos nucleófugos son los siguientes grupos:

${\mathsf {N_{2}^{+},OClO_{3}^{-},OTs^{-},FSO_{3}^{-},CF_{3}SO_{3}^{-}, CH_{3}SO_{3}^{-}}}$

Efecto solvente

Obviamente, para reacciones S N 1 , cuanto mayor sea la polaridad del disolvente, mayor será la velocidad de la reacción de sustitución (para sustratos neutros). Si el sustrato lleva una carga positiva, se observa una relación inversa: un aumento en la polaridad del solvente ralentiza la reacción. Al comparar solventes próticos y apróticos , se debe tener en cuenta que si el solvente puede formar un enlace de hidrógeno con el grupo saliente, aumenta la tasa de sustratos neutros.

Para las reacciones S N 2 , la influencia del solvente es más difícil de evaluar. Si en el estado de transición la carga se distribuye de manera similar al estado inicial o se reduce, los disolventes polares apróticos ralentizan la reacción. Si tal carga ocurre solo en el estado de transición, los solventes polares aceleran la reacción [3] . Los disolventes polares próticos pueden formar un enlace con los aniones, lo que dificulta la reacción [7] .

El tamaño del átomo atacante también afecta la velocidad de reacción en los solventes apróticos: los átomos pequeños son más nucleófilos.

Resumiendo lo anterior, podemos observar empíricamente que para la mayoría de los sustratos, con un aumento en la polaridad del solvente, la velocidad de las reacciones S N 1 aumenta, mientras que S N 2 disminuye.

A veces, el efecto de un solvente se estima considerando su fuerza ionizante ( Y ) utilizando la ecuación de Winstein-Grunwald ( 1948 ) [9] :

$\log {\left({\frac {k}{k_{0))}\right)}=m\cdot Y$

donde: - constantes de velocidad de solvólisis de un sustrato estándar ( se usa cloruro de terc -butilo como estándar) en un solvente estándar dado (se usa etanol al 80% vol. como estándar ). $k,\ k_{0}$

$metro\$ es el parámetro de la sensibilidad del sustrato al poder ionizante del solvente.

Valor Y para algunos solventes [9] : agua : 3.493; ácido fórmico : 2,054; metanol : −1,090; etanol (100%): -2.033; dimetilformamida : −3.500

También hay un parámetro I alternativo introducido en 1969 por Drugar y DeCrook. Es similar al factor Y , pero se eligió como patrón la reacción S N 2 entre la tri -n -propilamina y el yoduro de metilo a 20 °C [9] .

Reacciones típicas de sustitución nucleófila alifática

Nombre	Reacción
Nucleófilos: H 2 O, HO - , ROH, RO -
Hidrólisis de haluros de alquilo	${\mathsf {R\!\!-\!\!X+HO^{-}}}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!OH+X^{-}}}$ ${\mathsf {R\!\!-\!\!C(X)_{2}\!\!-\!\!R+2HO^{-))}\rightarrow {\mathsf {R\!\ !-\!\!C(O)\!\!-\!\!R+2X^{-}+H_{2}O}}$ ${\mathsf {R\!\!-\!\!CX_{3}+3HO^{-}}}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!COOH+3X^{-}+ H_{2}O}}$
Hidrólisis de haluros de acilo	${\mathsf {R\!\!-\!\!COX+H_{2}O}}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!COOH+HX}}$
Hidrólisis de ésteres	${\mathsf {R\!\!-\!\!COOR'+HO^{-}}}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!COO^{-}+R'OH} }$
Alquilación con haluros de alquilo	${\mathsf {R\!\!-\!\!X+R'O^{-}}}\rightarrow {\mathsf {ROR'+X^{-}}}$
Formación y transesterificación de éteres .	${\mathsf {ROH+R'OH}}\rightarrow {\mathsf {ROR'+H_{2}O}}$
Formación y transesterificación de ésteres.	${\mathsf {R\!\!-\!\!COX+R'OH}}\rightarrow {\mathsf {RCOOR'+HX}}$ ${\mathsf {R\!\!-\!\!COOH+R'OH}}\rightarrow {\mathsf {RCOOR'+H_{2}O}}$ ${\mathsf {R\!\!-\!\!COOR'+R''OH}}\rightarrow {\mathsf {RCOOR''+R'OH}}$
Nucleófilos: RCOOH, RCOO -
Reacciones de alquilación	${\mathsf {R\!\!-\!\!X+R'COO^{-}}}\rightarrow {\mathsf {R'COOR+X^{-}}}$ ${\mathsf {R_{2}CN_{2}+R'COOH}}\rightarrow {\mathsf {R'COOCHR_{2}+N_{2}}}$
Reacciones de acilación	${\mathsf {RCOOH+RCOOH}}\rightarrow {\mathsf {(RCO)_{2}O+H_{2}O))$ ${\mathsf {RCOX+R'COO^{-}}}\rightarrow {\mathsf {RCOOCOR'+X^{-}}}$
Nucleófilos: H 2 S, SH - , SR -
	${\mathsf {R\!\!-\!\!X+H_{2}S}}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!SH+HX}}$ ${\mathsf {R\!\!-\!\!X+R'S^{-}}}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!S\!\!-\!\!R '+X^{-}}}$ ${\mathsf {R\!\!-\!\!COX+R'S^{-}}}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!COSR'+X^{-}}}$
Nucleófilos: NH 3 , RNH 2 , R 2 NH
Alquilación de aminas	${\mathsf {R\!\!-\!\!X+NH_{3}}}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!NH_{2}+HX}}$ ${\mathsf {R\!\!-\!\!X+R'NH_{2}}}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!NHR'+HX}}$
Acilación de aminas	${\mathsf {R\!\!-\!\!COX+R'R''NH}}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!NR'R''+HX}}$ ${\mathsf {(RCO)_{2}O+NH_{3))}\rightarrow {\mathsf {RCONH_{2}+RCOOH))$ ${\mathsf {RCOOR'+NH_{3}}}\rightarrow {\mathsf {RCONH_{2}+R'OH}}$
Nucleófilos: halógenos y derivados de halógenos
Reacción de intercambio de halógeno	${\mathsf {R\!\!-\!\!X+X'^{-}}}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!X'+X^{-}}}$
Obtención de haluros de alquilo a partir de alcoholes	${\mathsf {R\!\!-\!\!OH+HX}}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!X+H_{2}O))$ ${\mathsf {R\!\!-\!\!OH+PCl_{5))}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!Cl+POCl_{3}+HCl))$ ${\mathsf {R\!\!-\!\!OH+SOCl_{2))}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!Cl+SO_{2}+HCl))$
Preparación de haluros de alquilo a partir de éteres y ésteres	${\mathsf {ROR'+HI}}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!I+R'OH}}$ ${\mathsf {R'COOR+LiI}}\rightarrow {\mathsf {R\!\!-\!\!I+R'COOLi}}$
Preparación de haluros de acilo	${\mathsf {RCOOH+SOCl_{2))}\rightarrow {\mathsf {RCOCl+SO_{2}+HCl))$ ${\mathsf {(RCO)_{2}O+HF}}\rightarrow {\mathsf {RCOF+RCOOH}}$
Otros nucleófilos
Reacciones con metales y compuestos organometálicos	${\mathsf {RC(COR')_{3}+R''MgX}}\rightarrow {\mathsf {RR''C(COR')_{2}+R'OMgX}}$
Reacciones con un grupo CH 2 activo	${\mathsf {RX+Z\!\!-\!\!CH_{2}\!\!-\!\!Z}}\rightarrow {\mathsf {Z\!\!-\!\!CHR\ !\!-\!\!Z+HX}}$
Reacciones que involucran al grupo acetilénico	${\mathsf {RX+R'\!\!-\!\!C}}\!\!\equiv \!\!{\mathsf {C^{-}}}\rightarrow {\mathsf {R'\ !\!-\!\!C}}\!\!\equiv \!\!{\mathsf {C\!\!-\!\!R+X^{-}}}$

Reacciones de sustitución nucleófila aromática

Para los sistemas aromáticos, las reacciones de sustitución electrofílica son más características . Por regla general, entran en reacciones de sustitución nucleófila solo en el caso de la acción de un nucleófilo fuerte o en condiciones bastante duras.

Reacciones S N Ar (mecanismo Arene)

El mecanismo de reacción S N Ar o reacción de sustitución nucleofílica aromática ( del inglés substitution nucleophilic aromatic ) es la más importante entre las reacciones de sustitución nucleofílica de los compuestos aromáticos y consta de dos etapas. En la primera etapa se produce la adición del nucleófilo, en la segunda etapa se produce la escisión del nucleófugo. De lo contrario, el mecanismo S N Ar se denomina mecanismo de unión-escisión :

El complejo intermedio formado durante la reacción, a veces bastante estable, se llama complejo de Meisenheimer (Meisenheimer).

Hay estudios que indican la baja prevalencia de reacciones que involucran el complejo de Meisenheimer y la ocurrencia predominante de la reacción de sustitución según un mecanismo de una etapa. [diez]

Reacciones S N 1

Las reacciones con el mecanismo S N 1 para compuestos aromáticos son extremadamente raras y, de hecho, son típicas solo para sales de diazonio:

Mecanismo arino

Cuando los haluros de arilo que no contienen sustituyentes interactúan con bases fuertes (por ejemplo: NaNH 2 ), la sustitución procede de acuerdo con el mecanismo del arino , a través de la etapa de formación de deshidrobenceno:

Reacciones S RN 1

Las reacciones unimoleculares nucleófilas por radicales de sustitución - S RN 1 - son bastante comunes entre los sistemas aromáticos . El mecanismo de estas reacciones incluye un paso que involucra radicales libres:

Las reacciones S RN 1 son iniciadas y estimuladas por electrones solvatados, ya sea fotoquímica o electroquímicamente. La presencia de un mecanismo de radicales no requiere la presencia de grupos activadores o una base fuerte en el sustrato para estimular tales reacciones.

Reacciones típicas de sustitución nucleofílica aromática

Reacciones típicas de haluros de arilo

{\mathsf {ArX+HO^{-}}}\rightarrow {\mathsf {ArOH+X^{-}}}

{\mathsf {ArX+RO^{-}}}\rightarrow {\mathsf {ArOR+X^{-}}}

{\mathsf {ArBr+HNR_{2}}}\rightarrow {\mathsf {ArNR_{2}+HBr}}

Reacciones que involucran sales de diazonio

{\mathsf {ArN_{2}^{+}+Nu^{-}}}\rightarrow {\mathsf {ArNu+N_{2}}}

Notas

↑ 1 2 M. B. Smith, J. March, Química orgánica avanzada de marzo: reacciones, mecanismos y estructura , 6.ª ed., Wiley-Interscience, 2007 , ISBN 978-0-471-72091-1
↑ 1 2 Kerry F, Sandberg R. Curso avanzado de química orgánica: Per. del inglés, en 2 volúmenes. — M.: Química, 1981.
↑ 1 2 3 4 5 March J. Química orgánica, trad. del inglés, volumen 2, - M .: Mir, 1988
↑ Paul Walden - biografía (enlace inaccesible) . Un breve resumen de la historia de la química . Departamento de Química Física, Universidad Estatal Rusa. Consultado el 22 de julio de 2009. Archivado desde el original el 6 de marzo de 2012. (indefinido)
↑ Butin K.P. Mecanismos de reacciones orgánicas: logros y perspectivas (pdf). Revista de la Sociedad Química Rusa. D. I. Mendeleev, No. 2, 2001 . Red de información química ChemNet. Consultado el 20 de julio de 2009. Archivado desde el original el 3 de abril de 2012. (indefinido)
↑ Nenaidenko V. G. Sustitución nucleófila alifática. Conferencia No. 18 (pdf). Material ilustrativo para el curso de conferencias "Química Orgánica" . Red de información química ChemNet (2003). Consultado el 20 de julio de 2009. Archivado desde el original el 3 de abril de 2012. (indefinido)
↑ 1 2 Traven V. F. Química orgánica, M.: ICC "Akademkniga", 2004. - ISBN 5-94628-068-6 .
↑ 1 2 Enciclopedia química./ Reacciones nucleofílicas. // Jefe de redacción I. L. Knunyants. - M .: "Enciclopedia soviética", 1988. - T. 3.
↑ 1 2 3 Samuilov Ya. D., Cherezova E. N. Reactividad de compuestos orgánicos. Tutorial (pdf) (enlace no disponible) . Revista multimedia “Química y modelado por ordenador. Los mensajes de Butlerov. (2003). Consultado el 23 de julio de 2009. Archivado desde el original el 3 de abril de 2012. (indefinido)
↑ [ E. Kwan, Yuwen Zeng, Harrison A. Besser y Eric N. Jacobsen. ] Sustituciones aromáticas nucleófilas concertadas . Química de la naturaleza vol. 10, páginas 917–923 (2018) . Departamento de Química y Biología Química, Universidad de Harvard, Cambridge, MA, EE. UU. (16 de julio de 2018). Consultado el 15 de octubre de 2018. Archivado desde el original el 2 de octubre de 2018.

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Reacciones químicas en química orgánica.
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