Receptor nicotínico de acetilcolina

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El receptor nicotínico de acetilcolina (receptor colinérgico sensible a la nicotina, receptor n-colinérgico, ( eng.  nACh-receptor ))  es una subespecie de los receptores de acetilcolina , que asegura la transmisión de un impulso nervioso a través de las sinapsis y es activado por la acetilcolina , así como por la nicotina . . Este receptor, junto con los receptores GABA A - , GABA C - glicina y 5-HT 3 , forma una familia de canales iónicos dependientes de ligando con un bucle de cisteína .

Características generales

Este receptor se encuentra en las sinapsis químicas del sistema nervioso central y periférico , en las sinapsis neuromusculares y en las células epiteliales de muchas especies animales.

El receptor nicotínico de acetilcolina se descubrió a principios del siglo XX como la " estructura del receptor de nicotina ", aproximadamente 25-30 años antes de que se explorara su papel en la transmisión de señales nerviosas generadas por la acetilcolina . Cuando la acetilcolina choca contra la molécula de este receptor, se abre ligeramente un canal permeable a los cationes , lo que da lugar a la despolarización de la membrana celular y la generación de un impulso nervioso en una neurona o la contracción de una fibra muscular (en el caso de una sinapsis neuromuscular).

Estructura

Una alta concentración de receptores nicotínicos de acetilcolina en los órganos eléctricos de algunas rayas , en particular el ñu de California y la raya eléctrica jaspeada , junto con la liberación de α-bungarotoxina (αBGT - un polipéptido del veneno de la krait multibanda del sur de China , que es un ligando irreversible y antagonista específico de la acetilcolina para los receptores nicotínicos en las sinapsis neuromusculares-musculares), permitió purificar bioquímicamente y estudiar en detalle los receptores nicotínicos de la acetilcolina, así como identificar el sitio de unión de la acetilcolina. Se ha comprobado que este receptor es un complejo heterooligomérico formado por cuatro subunidades proteicas diferentes, que se denominaron según su peso molecular (en kilodaltons ): α (40), β (50), γ (60), δ (65) . Durante la expresión natural en la célula, surgen primero los complejos diméricos α-γ y α-δ , luego se forma el trímero α-β-δ y, finalmente, después de la combinación del dímero y el trímero, se inserta un pentámero funcional con estequiometría α2βγδ. en la membrana celular.

El principal sitio de unión del agonista de acetilcolina está ubicado en la superficie celular externa de cada una de las subunidades α, adyacente al segmento M1, y está rodeado por dos residuos de cisteína adyacentes ( números 192 y 193 en la estructura primaria); para formar un sitio de unión funcional, estos residuos de cisteína deben estar conectados por un puente disulfuro entre sus átomos de azufre constituyentes . Además, para la unión de la acetilcolina, un factor importante (pero no siempre crítico) es la presencia de residuos de tirosina y triptófano en un sitio determinado . El sitio de unión de la acetilcolina está formado por tres hélices α paralelas de la molécula de proteína, por lo que se encuentra en el hueco entre ellas. Para abrir el canal iónico del receptor, el dominio extracelular en la subunidad α, ubicado en la región del residuo Lys-125 a una distancia de aproximadamente 10 Angstroms del sitio de unión de la acetilcolina, no es reconocido por la acetilcolina, sino por la endógena. serotonina, así como por una clase especial de agonistas: derivados de fisostigmina . La región cercana al residuo Lys-125 y las porciones adyacentes de la macromolécula del receptor que incluyen el puente disulfuro (Cys128-Cys142) son muy similares en todas las subunidades del receptor nicotínico. Dado que las subunidades β, γ y δ carecen de un sitio de unión al agonista, se denominan subunidades "estructurales".

La parte transmembrana del receptor forma un canal iónico, cuyas paredes están formadas por los segmentos M2 de las cinco subunidades. Se ha demostrado que perturbaciones relativamente pequeñas, a saber, una rotación de 4° de dos subunidades de unión de agonistas, conducen a un desplazamiento significativo de los segmentos M2 y a la apertura del poro del canal iónico, que es una condición para la aparición de corriente catiónica a través de el receptor

Variedades de receptores nicotínicos

Variedades de receptores nicotínicos y sus propiedades farmacológicas.
Localización anatómica Composición de subunidades Sensibilidad a ACh (EC 50 ) y características cinéticas Agonistas Antagonistas
Órganos eléctricos de peces. α1 2 β1γδ 0,3 μM carbamoilcolina (+)-tubocurarina
El sistema muscular de los peces. α1 2 β1εδ - Anatoxina α-bungarotoxina
SNC α7 120 μM, desensibilización rápida Derivados de anabasina α-bungarotoxina, metillicaconitina
Ganglios autónomos del SNC α4β2 0,3 μM, desensibilización lenta Epibatidina , nicotina , n-etilcarbamoilcolina dihidro-β-eritroidina, κ-bungarotoxina
SNC α3β4 0,1 μM, desensibilización lenta acetilcolina mecamilamina
queratinocitos α3β2 0,1 μM Acetilcolina, toxoide, nicotina Mecamilamina, κ-bungarotoxina

Fisiología y farmacología

La caracterización electrofisiológica de los receptores nicotínicos en el tejido muscular se dio por primera vez debido al retiro intracelular de los potenciales eléctricos; además, el receptor nicotínico fue uno de los primeros en registrar corrientes eléctricas que pasan a través de un único canal receptor. Usando este último enfoque, fue posible probar que el canal iónico de este receptor existe en estados discretos abiertos y cerrados. En estado abierto, el receptor puede pasar iones Na +, K + y, en menor medida, cationes divalentes ; la conductividad del canal iónico en este caso es un valor constante. Sin embargo, el tiempo abierto del canal es una característica que depende del voltaje del potencial aplicado al receptor, mientras que el receptor se estabiliza en el estado abierto al pasar de valores bajos de voltaje (despolarización de membrana) a valores grandes ( hiperpolarización ) . La aplicación a largo plazo de acetilcolina y otros agonistas de los receptores conduce a una disminución de su sensibilidad a la molécula receptora y a un aumento del tiempo que el canal iónico permanece en estado cerrado, es decir, el receptor nicotínico exhibe el fenómeno de desensibilización .

La característica clásica de los receptores nicotínicos en los ganglios nerviosos y en el cerebro es la respuesta colinérgica a la estimulación eléctrica, que es bloqueada por la dihidro-β-eritroidina; además, estos receptores se caracterizan por una alta afinidad de unión a la nicotina marcada con tritio . Los receptores sensibles a αBGT en las neuronas del hipocampo se caracterizan por una baja sensibilidad a la acetilcolina, en contraste con los receptores insensibles a αBGT. Un antagonista competitivo selectivo y reversible de los receptores sensibles a αBGT es la metillicaconitina , y algunos derivados de la anabezina provocan un efecto de activación selectiva sobre este grupo de receptores. La conductancia del canal iónico de los receptores sensibles a αBGT es bastante alta (73pS); también tienen una conductividad relativamente alta de iones de calcio, en comparación con los iones de cesio . Este receptor tiene propiedades dependientes de voltaje inusuales: la corriente celular general registrada en el estado fisiológico, al aplicar valores de despolarización del potencial eléctrico, indica una disminución significativa en el paso de iones a través de los canales iónicos; este fenómeno está regulado por la concentración de iones Mg2+ en la solución . A modo de comparación, los receptores nicotínicos de las células musculares no sufren ningún cambio en la corriente iónica con cambios en el potencial eléctrico de la membrana, y el receptor de N-metil-D-aspartato, que también tiene una permeabilidad relativa alta para los iones Ca2+ (PCa/PCs 10.1) , da la imagen opuesta cambios en las corrientes de iones en respuesta a un cambio en el potencial eléctrico y la presencia de iones de magnesio: cuando el potencial eléctrico se eleva a valores hiperpolarizantes y la concentración de iones Mg2+ aumenta, la corriente de iones a través de este receptor es obstruido.

Otra propiedad importante de los receptores nicotínicos neuronales sensibles a αBGT es su respuesta a la estimulación. La exposición a altas concentraciones de acetilcolina conduce a una desensibilización muy rápida de la respuesta de un solo canal y una caída rápida de la respuesta eléctrica de toda la célula. La exposición repetida a pulsos cortos de acetilcolina también conduce a una disminución de la amplitud máxima de la respuesta del receptor. Al mismo tiempo, la suplementación energética de la célula con moléculas de alta energía ( ATP , fosfocreatina , creatina quinasa ) o productos intermedios de su metabolismo puede prevenir tal disminución. Casi todos los aspectos del funcionamiento de los receptores nicotínicos sensibles a αBGT, incluida la eficacia de los agonistas, los efectos cooperativos, así como el fraccionamiento de la actividad y la desensibilización, están regulados por la concentración de Ca2+ extracelular. Tal regulación puede ser especialmente importante en los casos en que los receptores se encuentran en las dendritas .

Además de la activación selectiva del receptor por agonistas similares a la acetilcolina, todos los subtipos de receptores nicotínicos son activados por derivados de la fisostigmina ; sin embargo, tal activación es característica solo de corrientes de baja frecuencia de receptores únicos, que no pueden silenciarse con antagonistas de la acetilcolina. Estudios recientes han demostrado que la actividad del receptor nicotínico producida por la acetilcolina u otros agonistas puede ser modulada positivamente por derivados de la fisostigmina que se unen a su sitio específico en la molécula del receptor. Se considera posible la presencia de un ligando endógeno en este sitio, y la 5-hidroxitriptamina se considera el candidato más probable para este papel .

Neuroanatomía y patología

El papel de los receptores nicotínicos periféricos se destaca en las enfermedades autoinmunes, en las que se ven afectadas ciertas formas de receptores. En los pacientes que tienen miastenia grave , los anticuerpos contra los receptores nicotínicos musculares impiden que los músculos funcionen con normalidad, lo que provoca un debilitamiento general de los músculos (el síntoma principal de esta enfermedad).

En el SNC, la disfunción de los receptores nicotínicos de acetilcolina en el hipocampo y la corteza cerebral conduce a la enfermedad de Alzheimer .

Toxicología

Se han encontrado toxinas capaces de inhibir el funcionamiento de los receptores nicotínicos en muchos representantes de los reinos vegetal y animal. Un bloqueador específico de los receptores nicotínicos de acetilcolina es la anatoxina α, sintetizada por algas verdeazuladas de la especie Anabaena flosaquae . Estas algas, que se reproducen activamente en cuerpos de agua dulce durante sus períodos de "floración", son altamente tóxicas para muchos organismos acuáticos (incluidos los peces) y pueden provocar su muerte masiva. Algunos venenos de plantas que contienen sustancias que pueden afectar a los receptores nicotínicos ( tubocurarina , fisostigmina , metillicaconitina, etc.) han sido utilizados por tribus salvajes para la guerra y la caza desde la antigüedad. De los representantes del reino animal, algunas serpientes (α-bungarotoxina) y ranas (histrionicotoxina) poseen venenos de efecto similar. Entre las sustancias inorgánicas, las sales de plomo son bloqueadores específicos de este tipo de receptores, lo que explica en gran medida sus efectos neurotóxicos.

En el estado abierto, los receptores nicotínicos de tipo muscular están bloqueados por una gran cantidad de ligandos específicos: bloqueadores de canales iónicos. Estos incluyen anestésicos locales ( bupivacaína , piperocaína , lidocaína ), compuestos antimuscarínicos ( atropina , escopolamina ), antagonistas de narcóticos ( naltrexona ), toxinas específicas ( histrionicotoxina ), antivirales y antibióticos ( amantadina , quinacrina ), estimulantes ( nicotina ), sustancias psicotrópicas ( cocaína ). ) y organofosforados ( DPP , TEPP , sarin , VX ). A pesar de la diferente naturaleza química, estos agentes de bloqueo son en la mayoría de los casos moléculas que están cargadas positivamente en la mayor parte de la superficie. Considerando que el sitio, cuya unión asegura el bloqueo del canal iónico, es sensible a la carga de la membrana celular, la acción de los bloqueadores de este canal también es electrodependiente; a valores de hiperpolarización de la carga de la membrana, el bloqueo se produce de forma más activa.

Véase también

Notas

Literatura

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