| Proteasa del VIH-1 (retropepsina) | |
|---|---|
| El dímero de proteasa se muestra en blanco y gris, el sustrato peptídico en negro y la cadena de aspartato en rojo. ( AP 1KJF ) | |
| Identificadores | |
| Código KF | 3.4.23.16 |
| número CAS | 144114-21-6 |
| Bases de datos de enzimas | |
| IntEnz | vista IntEnz |
| BRENDA | entrada BRENDA |
| ExPASy | Vista de NiceZyme |
| metaciclo | camino metabólico |
| kegg | entrada KEGG |
| PRIAM | perfil |
| Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
| Ontología de genes | AmiGO • EGO |
| Búsqueda | |
| PMC | artículos |
| PubMed | artículos |
| NCBI | Proteínas NCBI |
| CAS | 144114-21-6 |
La proteasa del VIH -1 ( ing. proteasa del VIH-1 ) es una proteasa de aspartato retroviral (retropepsina), una enzima que desempeña un papel importante en el ciclo de vida del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) [1] [2] . La proteasa corta las poliproteínas sintetizadas (en particular, Gag y Gag-Pol [3] ) en los lugares correctos, lo que resulta en la formación de proteínas maduras del virión del VIH . Sin la proteasa, los viriones del VIH siguen siendo no infecciosos [4] [5] . Por lo tanto, las mutaciones en el sitio activo de la enzima o la inhibición de su actividad afectan la capacidad del VIH para replicarse e infectar células [6] , lo que hace que la búsqueda de inhibidores de la proteasa sea el objetivo de muchos estudios [7] .
La estructura de la proteasa del VIH-1 se ha investigado mediante análisis de difracción de rayos X. La proteasa madura existe como un homodímero de 22 kDa en el que cada subunidad consta de 99 residuos de aminoácidos [1] . Estructuralmente, cada subunidad consta de nueve láminas beta y una hélice alfa [8] .
El centro activo se encuentra entre las subunidades y tiene la secuencia de aminoácidos Asp - Thr - Gly (Asp25, Thr26 y Gly27) característica de las aspartato proteasas [2] . El núcleo del sitio activo contiene un residuo de aspartato de cada subunidad [9] y es hidrofóbico. Las listas beta de subunidades forman dos aletas que cubren la zona activa, bloqueando el acceso a ella [ 8] . Estas válvulas pueden tener diferentes conformaciones (cerradas, semiabiertas, abiertas) [10] [11] y juegan un papel importante en la interacción del sitio activo con el ligando o sustrato [8] [12] .
La función principal de la proteasa del VIH-1 es “cortar” las poliproteínas precursoras (sintetizadas usando ARNm basado en el genoma del virus) en pequeñas proteínas activas, a partir de las cuales se ensambla un nuevo virión [8] . Durante el ensamblaje del virión, la proteasa realiza 12 operaciones de corte de este tipo en secuencia estricta en las poliproteínas Gag, Gag-Pol y Nef [8] . Como resultado, se forman enzimas virales (transcriptasa inversa, integrasa y proteasa), proteínas estructurales ( cápside y nucleocápside) y otros factores necesarios para el ciclo de vida del virus [8] .
Además de cortar las proteínas virales, la proteasa también exhibe actividad proteolítica contra las proteínas de la célula huésped. La proteólisis de las proteínas del citoesqueleto ( actina , desmina , miosina , vimentina , etc.) provocada por esta enzima puede causar necrosis celular y apoptosis , que puede ser uno de los mecanismos de citotoxicidad del VIH [8] .
Dado que la proteasa juega un papel muy importante en la replicación del VIH, es uno de los objetivos de la terapia farmacológica. Los inhibidores de proteasa bloquean la actividad enzimática de esta proteína, por lo que las partículas virales no pueden madurar hasta el nivel de viriones infecciosos. A partir de 2007, varios fármacos inhibidores de la proteasa han sido autorizados para su uso en la terapia antirretroviral [13] .
Uno de los problemas con el uso de inhibidores de la proteasa como parte de la monoterapia es la alta tasa de mutación de los retrovirus, debido a que los virus pueden desarrollar rápidamente resistencia a la terapia [14] . El enfoque principal para resolver este problema fue el uso de la terapia compleja ( TARGA ), que consiste en la administración simultánea de varios fármacos que actúan sobre varios aspectos de la actividad viral (inhibición de la transcriptasa inversa , integrasa , ensamblaje de viriones, etc.) [15]. ] [16] .
Dado que todos los inhibidores de la proteasa utilizados tienen como objetivo bloquear el centro activo de la enzima, las mutaciones en ella pueden causar resistencia a varios fármacos simultáneamente [8] . Una de las soluciones a este problema puede ser el desarrollo de inhibidores alostéricos , es decir, dirigidos a otras zonas proteicas distintas de las activas [8] .