Proteína quinasa C tipo zeta

Proteína quinasa C tipo zeta
Identificadores
simbolos proteína quinasa C tipo zetanPKC-zetaPRKCZ
Identificaciones externas GeneCards:
perfil de expresión de ARN
Más información
ortólogos
Tipos Humano Ratón
Entrez
Conjunto
UniProt
RefSeq (ARNm)

n / A

n / A

RefSeq (proteína)

n / A

n / A

Lugar geométrico (UCSC) n / A n / A
Búsqueda en PubMed n / A
Editar (humano)

La proteína quinasa C tipo zeta ( abreviatura PRCζ ), también conocida como PRKCZ  , es una proteína humana codificada por el gen PRKCZ . El gen PRKCZ codifica al menos dos transcritos alternativos: un PKCζ completo y una forma truncada en el extremo N de PKMζ. Se cree que PKMζ es responsable de mantener la memoria a largo plazo en el cerebro. La importancia de PKCζ en la creación y el mantenimiento de la potenciación a largo plazo fue descrita por primera vez por Todd Sactor y sus colegas de la Universidad Estatal de Nueva York en Brooklyn en 1993 [1] .

La longitud de la cadena polipeptídica de la proteína es de 592 residuos de aminoácidos y el peso molecular es de 67660 Da [2] .

Estructura

PKC-ζ tiene un dominio regulador N-terminal seguido de una región bisagra y un dominio catalítico C-terminal. Los segundos mensajeros estimulan la PKC uniéndose al dominio regulador, translocando la enzima del citosol a la membrana y provocando un cambio conformacional que suprime la autoinhibición de la actividad catalítica de la proteína cinasa de la PKC. PKM-ζ, una isoforma específica del cerebro de PKC-ζ derivada de una transcripción alternativa, carece de la región reguladora de PKC-ζ de longitud completa y, por lo tanto, es constitutivamente activa [3] .

PKMζ es un dominio catalítico independiente de PKCζ y, al carecer del dominio regulador autoinhibidor de PKCζ completo, es constitutivamente y permanentemente activo, sin necesidad de moléculas de segundo mensajero. Originalmente se pensó que era un producto de escisión de la PKCζ de longitud completa, una isoforma atípica de la proteína quinasa C (PKC). Al igual que otras isoformas de PKC, PKCζ es una serina/treonina quinasa que transfiere grupos fosfato a los residuos de aminoácidos correspondientes de proteínas diana (reacción de fosforilación). La reacción de fosforilación de esta proteína quinasa es atípica porque, a diferencia de otras isoformas de PKC, PKCζ no requiere iones de calcio (Ca 2+ ) o diacilglicerol (DAG) para activarse, sino que depende de otro segundo mensajero, presumiblemente generado por fosfoinositida-3 -vía de la cinasa. Ahora se sabe que PKMζ no es el resultado de la escisión de PKCζ de longitud completa, sino que, en el cerebro de los mamíferos, se traduce a partir de su propio ARNm específico del cerebro , que es transcrito por el promotor interno del gen PKCζ. [3] . En el prosencéfalo , el promotor de la PKCζ de longitud completa está en gran medida inactivo y, por lo tanto, la PKMζ es la forma ζ dominante en el prosencéfalo y la única PKM que se traduce a partir de su propio ARNm.

Funciones

PKCζ

Las isoformas atípicas de PKC (aPKC) [ζ-zeta (esta enzima) así como λ/ι (lambda/iota)] juegan un papel importante en el transporte de glucosa estimulado por insulina. Los adipocitos humanos contienen PKC-ζ en lugar de PKC-λ/ι como isoformas atípicas principales (aPKC). La inhibición de la enzima PKCζ inhibe el transporte de glucosa estimulado por insulina, mientras que la activación de PKCζ mejora la entrada de glucosa en las células [4] .

PKMζ

Se cree que PKMζ es responsable de mantener la fase tardía de la potenciación a largo plazo (LTP ) [ 5 ] [ 6 ] [7] .  La potenciación a largo plazo es uno de los principales mecanismos celulares que se cree que subyacen en el aprendizaje y la memoria [8] . Esta teoría surgió de la observación de que la perfusión de PKMζ en las neuronas postsinápticas induce la potenciación sináptica, y los inhibidores selectivos del péptido inhibidor zeta similar a PKMζ (ZIP), cuando se bañan una hora después de la tetanización, inhiben la fase tardía o el mantenimiento de la LTP. Por lo tanto, PKMζ es necesario y suficiente para mantener LTP. El trabajo posterior mostró que la inhibición de PKMζ invirtió el mantenimiento de LTP cuando se aplicó hasta 5 horas después de que se indujera LTP en secciones del hipocampo , y después de 22 horas in vivo . La inhibición de PKMζ en el comportamiento animal borra los recuerdos espaciales a largo plazo en el hipocampo que estuvieron hasta un mes sin afectar los recuerdos espaciales a corto plazo [7] , y borra los recuerdos a largo plazo para la formación de miedo y la supresión de evitación en la amígdala basolateral [9 ] . Cuando se inyectó ZIP en la corteza sensoriomotora de ratas, borró la memoria muscular utilizada para realizar tareas incluso después de semanas de entrenamiento [10] . En el neocórtex, que se cree que es el lugar donde se almacena la mayor parte de la memoria a largo plazo, la inhibición de PKMζ borra los recuerdos asociados a la aversión condicionada al gusto en el córtex insular hasta 3 meses después del ejercicio [11] [12] . Esta proteína también parece estar implicada, a través del núcleo accumbens, en la consolidación y reconsolidación de la memoria asociada a la adicción. Por lo tanto, PKMζ es la primera molécula que es un componente del mecanismo de almacenamiento de memoria a largo plazo [13] . Aunque los resultados de ratones nulos para PKMζ/PKMζ indican que la LTP y la memoria son en gran medida consistentes con los ratones de tipo salvaje [14] [15] , se ha demostrado que la función normal de PKMζ en LTP y el almacenamiento de memoria a largo plazo se compensa con otras PKC atípicas eliminación de isoformas de PKCι/λ [16] [17] [18] .

Los cambios en PKMζ pueden estar asociados con la neurodegeneración que ocurre en la enfermedad de Alzheimer .

Organismos modelo

Se utilizaron organismos modelo para estudiar la función de PRKCZ. Se creó una cepa de ratón knockout condicionada, llamada Prkcz tm1a(EUCOMM)Wtsi [19] [20] , en el marco del programa International Knockout Mice Consortium, un proyecto de mutagénesis de alto rendimiento destinado a crear y difundir modelos de enfermedades en animales por parte de científicos interesados ​​[21 ] [22] [23] .

Se sometieron animales machos y hembras a un cribado fenotípico estandarizado para determinar los efectos de la supresión [24] [25] . Se llevaron a cabo veinticinco pruebas en ratones mutantes, que dieron como resultado tres desviaciones significativas [24] . Los mutantes homocigóticos tenían la papila de Bergmeister, mientras que ambos sexos tenían una química plasmática atípica y una morfología anormal de los melanocitos [24] .

Inhibidores

Los inhibidores de PKCζ son pirazolinas 1,3,5-trisustituidas [26] .

Interacciones

PRKCZ interactúa con:

Notas

  1. Sacktor TC, Osten P., Valsamis H., Jiang X., Naik MU, Sublette E. Activación persistente de la isoforma zeta de la proteína quinasa C en el mantenimiento de la potenciación a largo plazo  //  Actas de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos de América  : revista. - 1993. - vol. 90 , núm. 18 _ - Pág. 8342-8346 . -doi : 10.1073/ pnas.90.18.8342 . —PMID 8378304 .
  2. UniProt  ,  Q05513 . Consultado el 14 de octubre de 2019. Archivado desde el original el 11 de octubre de 2019.
  3. 1 2 Hernandez AI, Blace N., Crary JF, Serrano PA, Leitges M., Libien JM, Weinstein G., Tcherapanov A., Sacktor TC Síntesis de proteína quinasa M zeta a partir de un ARNm cerebral que codifica una proteína independiente quinasa C zeta catalítica dominio. Implicaciones para el mecanismo molecular de la memoria  //  J. Biol. química  : diario. - 2003. - Octubre ( vol. 278 , no. 41 ). - Pág. 40305-40316 . -doi : 10.1074/ jbc.M307065200 . — PMID 12857744 .
  4. Bandyopadhyay G., Sajan MP, Kanoh Y., Standaert ML, Quon MJ, Lea-Currie R., Sen A., Farese RV PKC -zeta media los efectos de la insulina en el transporte de glucosa en adipocitos humanos derivados de preadipocitos cultivados   // J. clin. Endocrinol. metab. : diario. - 2002. - febrero ( vol. 87 , no. 2 ). - P. 716-723 . -doi : 10.1210/ jc.87.2.716 . —PMID 11836310 .
  5. Ling DS, Benardo LS, Serrano PA, Blace N., Kelly MT, Crary JF, Sacktor TC La proteína quinasa Mzeta es necesaria y suficiente para el mantenimiento de LTP   // Nat . neurosci.  : diario. - 2002. - vol. 5 , núm. 4 . - pág. 295-296 . -doi : 10.1038/ nn829 . — PMID 11914719 .
  6. Serrano P., Yao Y., Sacktor TC La fosforilación persistente por la proteína quinasa Mzeta mantiene la potenciación a largo plazo en la fase tardía  // J  Neurosci : diario. - 2005. - vol. 25 , núm. 8 _ - Pág. 1979-1984 . -doi : 10.1523 / JNEUROSCI.5132-04.2005 . — PMID 15728837 .
  7. 1 2 Patalkova E., Serrano P., Pinkhasova D., Wallace E., Fenton AA, Sacktor TC Almacenamiento de información espacial por el mecanismo de mantenimiento de LTP  //  Science : journal. - 2006. - vol. 313 , núm. 5790 . - P. 1141-1144 . -doi : 10.1126 / ciencia.1128657 . —PMID 16931766 .
  8. Cooke SF, Bliss TV Plasticidad en el sistema nervioso central humano  //  Cerebro. - Prensa de la Universidad de Oxford , 2006. - Vol. 129 , núm. Pt7 . - Pág. 1659-1673 . -doi : 10.1093 / cerebro/awl082 . —PMID 16672292 .
  9. Serrano P., Friedman EL, Kenney J., Taubenfeld SM, Zimmerman JM, Hanna J., Alberini C., Kelley AE, Maren S., Rudy JW, Yin JC, Sacktor TC, Fenton AA PKMζ mantiene la y memorias a largo plazo condicionadas clásicamente  // PLoS Biology : journal  /  Lu, Bai. - 2008. - Vol. 6 , núm. 12 _ - Pág. 2698-2706 . - doi : 10.1371/journal.pbio.0060318 . —PMID 19108606 .
  10. von Kraus LM, Sacktor TC, Francis JT Borrado de memorias sensoriomotoras a través de la inhibición de PKMζ  // PLoS ONE : revista  /  Brezina, Vladimir. - 2010. - Vol. 5 , núm. 6 _ — P.e11125 . - doi : 10.1371/journal.pone.0011125 . —PMID 20559553 .
  11. Shema R., Sacktor TC, Dudai Y. Borrado rápido de asociaciones de memoria a largo plazo en la corteza por un inhibidor de PKMζ  //  Science: revista. - 2007. - vol. 317 , núm. 5840 . - Pág. 951-953 . -doi : 10.1126 / ciencia.1144334 . — PMID 17702943 .
  12. Shema R., Hazvi S., Sacktor TC, Dudai Y. Condiciones de contorno para el mantenimiento de la memoria por PKMζ en el neocórtex   // Learn . Mem. : diario. - 2009. - Vol. 16 , núm. 2 . - pág. 122-128 . -doi : 10.1101/ lm.1183309 . — PMID 19181618 .
  13. Crespo JA, Stöckl P., Ueberall F., Jenny M., Saria A., Zernig G. La activación de PKCzeta y PKMzeta en el núcleo accumbens core es necesaria para la recuperación, consolidación y reconsolidación de la  memoria de la droga  // PLoS ONE  : diario. - 2012. - febrero ( vol. 7 , no. 2 ). — P.e30502 . - doi : 10.1371/journal.pone.0030502 . — PMID 22348011 .
  14. Volk LJ, Bachman JL, Johnson R., Yu Y., Huganir RL PKM-ζ no es necesario para la plasticidad sináptica del hipocampo, el aprendizaje y la memoria  //  Nature: journal. - 2013. - enero ( vol. 493 , no. 7432 ). - Pág. 420-423 . -doi : 10.1038/ naturaleza11802 . — PMID 23283174 .
  15. Lee AM, Kanter BR, Wang D., Lim JP, Zou ME, Qiu C., McMahon T., Dadgar J., Fischbach-Weiss SC, Messing RO  Los //ratones nulos Prkcz muestran aprendizaje y memoria normales - 2013. - enero ( vol. 493 , no. 7432 ). - P. 416-419 . -doi : 10.1038/ naturaleza11803 . — PMID 23283171 .
  16. Tsokas P., Hsieh C., Yao Y., Lesburguères E., Wallace EJ, Tcherepanov A., Jothianandan D., Hartley BR, Pan L., Rivard B., Farese RV, Sajan MP, Bergold PJ, Hernández AI , Cottrell JE, Shouval HZ, Fenton AA, Sacktor TC Compensación de PKMζ en la potenciación a largo plazo y la memoria espacial a largo plazo en ratones mutantes  // eLife  :  revista. - 2016. - Vol. 5 . —P.e14846 . _ -doi : 10.7554 / eLife.14846 . — PMID 27187150 .
  17. Morris RG No me olvides  // eLife  :  diario. - 2016. - 17 de mayo ( vol. 5 ). — Pág. e16597 . doi : 10.7554 /eLife.16597 . — PMID 27187147 .
  18. Frankland PW, Josselyn SA Neurociencia: En busca de la molécula de la memoria   // Naturaleza . - 2016. - julio ( vol. 535 , no. 7610 ). - Pág. 41-2 . -doi : 10.1038/ naturaleza18903 . — PMID 27362229 .
  19. Consorcio Internacional de Ratones Knockout .  (enlace no disponible)
  20. Informática del genoma del ratón . Consultado el 23 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 24 de octubre de 2017.
  21. Skarnes WC, Rosen B., West AP, Koutsourakis M., Bushell W., Iyer V., Mujica AO, Thomas M., Harrow J., Cox T., Jackson D., Severin J., Biggs P., Fu J., Nefedov M., de Jong PJ, Stewart AF, Bradley A. Un recurso de eliminación condicional para el estudio de la función del gen del ratón en todo el genoma  //  Nature: journal. - 2011. - junio ( vol. 474 , no. 7351 ). - P. 337-342 . -doi : 10.1038/ naturaleza10163 . — PMID 21677750 .
  22. ↑ La biblioteca de Dolgin E. Mouse será eliminada   // Nature . - 2011. - vol. 474 , núm. 7351 . - pág. 262-263 . -doi : 10.1038/ 474262a . —PMID 21677718 .
  23. Collins F.S., Rossant J., Wurst W. Un ratón por todas las razones   // Cell . - Prensa celular , 2007. - Vol. 128 , núm. 1 . - Pág. 9-13 . -doi : 10.1016 / j.cell.2006.12.018 . — PMID 17218247 .
  24. 1 2 3 Gerdin AK Programa de genética de ratones Sanger: Caracterización de alto rendimiento de ratones knockout  //  Acta Ophthalmologica : diario. - Wiley-Liss , 2010. - Vol. 88 . - Pág. 925-927 . -doi : 10.1111/ j.1755-3768.2010.4142.x .
  25. van der Weyden L., White JK, Adams DJ, Logan DW El conjunto de herramientas de la genética del ratón: función y mecanismo revelador   // Genome Biol : diario. - 2011. - vol. 12 , núm. 6 _ — Pág. 224 . -doi : 10.1186 / gb-2011-12-6-224 . —PMID 21722353 .
  26. Abdel-Halim M., Diesel B., Kiemer AK, Abadi AH, Hartmann RW, Engel M. Descubrimiento y optimización de pirazolinas 1,3,5-trisustituidas como inhibidores alostéricos potentes y altamente selectivos de la proteína quinasa C-  ζ).  // Diario de Química Medicinal : diario. - 2014. - Agosto ( vol. 57 , no. 15 ). - Pág. 6513-6530 . doi : 10.1021 / jm500521n . —PMID 25058929 .
  27. Hodgkinson CP, Sale EM, Sale GJ Caracterización de la actividad de PDK2 contra la proteína quinasa B gamma  //  Bioquímica: revista. - 2002. - vol. 41 , núm. 32 . - Pág. 10351-10359 . -doi : 10.1021/ bi026065r . — PMID 12162751 .
  28. 1 2 3 4 Van Der Hoeven PC, Van Der Wal JC, Ruurs P., Van Dijk MC, Van Blitterswijk J. Los isotipos 14-3-3 facilitan el acoplamiento de la proteína quinasa C-zeta a Raf-1: regulación negativa por 14 -3-3 fosforilación  (inglés)  // Biochem. j : diario. - 2000. - vol. 345 , núm. 2 . - pág. 297-306 . -doi : 10.1042/0264-6021 : 3450297 . —PMID 10620507 .
  29. Storz P., Hausser A., ​​​​Link G., Dedio J., Ghebrehiwet B., Pfizenmaier K., Johannes FJ La proteína quinasa C [micro] está regulada por la proteína chaperona multifuncional p32  //  J. Biol. química  : diario. - 2000. - vol. 275 , núm. 32 . - Pág. 24601-24607 . -doi : 10.1074/ jbc.M002964200 . —PMID 10831594 .
  30. 1 2 Zemlickova E., Dubois T., Kerai P., Clokie S., Cronshaw AD, Wakefield RI, Johannes FJ, Aitken A. Centaurin-alpha(1) se asocia con isoformas de la proteína quinasa  C y es fosforilada por ellas.)  // Bioquímica. Biografía. Res. común : diario. - 2003. - vol. 307 , núm. 3 . - Pág. 459-465 . - doi : 10.1016/S0006-291X(03)01187-2 . — PMID 12893243 .
  31. Kuroda S., Nakagawa N., Tokunaga C., Tatematsu K., Tanizawa K. El homólogo de mamífero de la proteína UNC-76 de Caenorhabditis elegans involucrada en el crecimiento axonal es una proteína que interactúa con la proteína quinasa C zeta  //  J : diario. - 1999. - vol. 144 , núm. 3 . - Pág. 403-411 . doi : 10.1083/ jcb.144.3.403 . —PMID 9971736 .
  32. Fujita T., Ikuta J., Hamada J., Okajima T., Tatematsu K., Tanizawa K., Kuroda S. Identificación de un homólogo no específico de tejido de la proteína de elongación y fasciculación axonal zeta-1   // Biochem. Biografía. Res. común : diario. - 2004. - vol. 313 , núm. 3 . - Pág. 738-744 . -doi : 10.1016/ j.bbrc.2003.12.006 . — PMID 14697253 .
  33. Diaz-Meco MT, Moscat J. MEK5, un nuevo objetivo de las isoformas atípicas de la proteína quinasa C en la señalización mitogénica   // Mol . célula. Biol. : diario. - 2001. - vol. 21 , núm. 4 . - pág. 1218-1227 . -doi : 10.1128/ MCB.21.4.1218-1227.2001 . —PMID 11158308 .
  34. San-Antonio B., Iñiguez MA, Fresno M. La proteína quinasa Czeta fosforila el factor nuclear de las células T activadas y regula su actividad transactivante  //  J. Biol. química  : diario. - 2002. - vol. 277 , núm. 30 . - Pág. 27073-27080 . -doi : 10.1074/ jbc.M106983200 . —PMID 12021260 .
  35. Rual JF, Venkatesan K., Hao T., Hirozane-Kishikawa T., Dricot A., Li N., Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M., Ayivi-Guedehoussou N., Klitgord N., Simon C., Boxem M., Milstein S., Rosenberg J., Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G., Li S., Albala JS, Lim J., Fraughton C., Llamosas E., Cevik S., Bex C. ., Lamesch P., Sikorski RS, Vandenhaute J., Zoghbi HY, Smolyar A., ​​​​Bosak S., Sequerra R., Doucette-Stamm L., Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M. Hacia un Mapa a escala de proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana  (ing.)  // Nature: journal. - 2005. - vol. 437 , núm. 7062 . - P. 1173-1178 . -doi : 10.1038/ naturaleza04209 . — PMID 16189514 .
  36. Liu XF, Ishida H., Raziuddin R., Miki T. El factor de intercambio de nucleótidos ECT2 interactúa con el complejo de proteína de polaridad Par6/Par3/proteína quinasa Czeta (PKCzeta) y regula la actividad de PKCzeta  //  Mol . célula. Biol. : diario. - 2004. - vol. 24 , núm. 15 _ - Pág. 6665-6675 . -doi : 10.1128/ MCB.24.15.6665-6675.2004 . — PMID 15254234 .
  37. 1 2 Noda Y., Takeya R., Ohno S., Naito S., Ito T., Sumimoto H. Human homólogos de la proteína de polaridad celular PAR6 de Caenorhabditis elegans como un adaptador que vincula las pequeñas GTPasas Rac y Cdc42 a la proteína atípica quinasa C  //  Genes Células : diario. - 2001. - vol. 6 , núm. 2 . - pág. 107-119 . -doi : 10.1046 / j.1365-2443.2001.00404.x . —PMID 11260256 .
  38. Díaz-Meco MT, Municio MM, Frutos S., Sanchez P., Lozano J., Sanz L., Moscat J. El producto de par-4, un gen inducido durante la apoptosis, interactúa selectivamente con las isoformas atípicas de la proteína quinasa C  (inglés)  // Celda  : diario. - Cell Press , 1996. - vol. 86 , núm. 5 . - Pág. 777-786 . -doi : 10.1016 / S0092-8674(00)80152-X . —PMID 8797824 .
  39. Balendran A., Biondi RM, Cheung PC, Casamayor A., ​​​​Deak M., Alessi DR Se requiere un sitio de acoplamiento de la proteína quinasa 1 (PDK1) dependiente de 3 fosfoinosítidos para la fosforilación de la proteína quinasa Czeta (PKCzeta) y quinasa 2 relacionada con PKC por PDK1  //  J. Biol. química  : diario. - 2000. - vol. 275 , núm. 27 . - P. 20806-20813 . -doi : 10.1074/ jbc.M000421200 . —PMID 10764742 .
  40. Hodgkinson CP, Sale GJ Regulación tanto de PDK1 como de la fosforilación de PKC-zeta y -delta por un fragmento C-terminal de PRK2  //  Bioquímica: revista. - 2002. - vol. 41 , núm. 2 . - Pág. 561-569 . doi : 10.1021 / bi010719z . —PMID 11781095 .
  41. Le Good JA, Ziegler WH, Parekh DB, Alessi DR, Cohen P., Parker PJ Isotipos de proteína quinasa C controlados por fosfoinositida 3-quinasa a través de la proteína quinasa PDK1  //  Science : journal. - 1998. - vol. 281 , núm. 5385 . - Pág. 2042-2045 . -doi : 10.1126 / ciencia.281.5385.2042 . — IDPM 9748166 .
  42. Park J., Leong ML, Buse P., Maiyar AC, Firestone GL, Hemmings BA El suero y la quinasa inducible por glucocorticoides (SGK) es un objetivo de la vía de señalización estimulada por PI 3-quinasa  //  EMBO J . : diario. - 1999. - vol. 18 , núm. 11 _ - Pág. 3024-3033 . -doi : 10.1093 / emboj/11.18.3024 . —PMID 10357815 .
  43. Leitges M., Sanz L., Martin P., Duran A., Braun U., García JF, Camacho F., Diaz-Meco MT, Rennert PD, Moscat J. La interrupción dirigida del gen zetaPKC da como resultado el deterioro de la vía NF-kappaB  (inglés)  // Mol. célula : diario. - 2001. - vol. 8 , núm. 4 . - Pág. 771-780 . - doi : 10.1016/S1097-2765(01)00361-6 . —PMID 11684013 .
  44. Seibenhener ML, Roehm J., White WO, Neidigh KB, Vandenplas ML, Wooten MW  Identificación de Src como una nueva proteína atípica que interactúa con la proteína quinasa C  // Archivos de bioquímica y biofísica : diario. - Elsevier , 1999. - Vol. 2 , núm. 1 . - P. 28-31 . -doi : 10.1006/ mcbr.1999.0140 . —PMID 10527887 .
  45. Büther K., Plaas C., Barnekow A., Kremerskothen J. KIBRA es un sustrato novedoso para la proteína quinasa Czeta   // Biochem . Biografía. Res. común : diario. - 2004. - vol. 317 , núm. 3 . - Pág. 703-707 . -doi : 10.1016/ j.bbrc.2004.03.107 . — PMID 15081397 .

Referencias