Proteína quinasa C tipo zeta
La proteína quinasa C tipo zeta ( abreviatura PRCζ ), también conocida como PRKCZ , es una proteína humana codificada por el gen PRKCZ . El gen PRKCZ codifica al menos dos transcritos alternativos: un PKCζ completo y una forma truncada en el extremo N de PKMζ. Se cree que PKMζ es responsable de mantener la memoria a largo plazo en el cerebro. La importancia de PKCζ en la creación y el mantenimiento de la potenciación a largo plazo fue descrita por primera vez por Todd Sactor y sus colegas de la Universidad Estatal de Nueva York en Brooklyn en 1993 [1] .
La longitud de la cadena polipeptídica de la proteína es de 592 residuos de aminoácidos y el peso molecular es de 67660 Da [2] .
Estructura
PKC-ζ tiene un dominio regulador N-terminal seguido de una región bisagra y un dominio catalítico C-terminal. Los segundos mensajeros estimulan la PKC uniéndose al dominio regulador, translocando la enzima del citosol a la membrana y provocando un cambio conformacional que suprime la autoinhibición de la actividad catalítica de la proteína cinasa de la PKC. PKM-ζ, una isoforma específica del cerebro de PKC-ζ derivada de una transcripción alternativa, carece de la región reguladora de PKC-ζ de longitud completa y, por lo tanto, es constitutivamente activa [3] .
PKMζ es un dominio catalítico independiente de PKCζ y, al carecer del dominio regulador autoinhibidor de PKCζ completo, es constitutivamente y permanentemente activo, sin necesidad de moléculas de segundo mensajero. Originalmente se pensó que era un producto de escisión de la PKCζ de longitud completa, una isoforma atípica de la proteína quinasa C (PKC). Al igual que otras isoformas de PKC, PKCζ es una serina/treonina quinasa que transfiere grupos fosfato a los residuos de aminoácidos correspondientes de proteínas diana (reacción de fosforilación). La reacción de fosforilación de esta proteína quinasa es atípica porque, a diferencia de otras isoformas de PKC, PKCζ no requiere iones de calcio (Ca 2+ ) o diacilglicerol (DAG) para activarse, sino que depende de otro segundo mensajero, presumiblemente generado por fosfoinositida-3 -vía de la cinasa. Ahora se sabe que PKMζ no es el resultado de la escisión de PKCζ de longitud completa, sino que, en el cerebro de los mamíferos, se traduce a partir de su propio ARNm específico del cerebro , que es transcrito por el promotor interno del gen PKCζ. [3] . En el prosencéfalo , el promotor de la PKCζ de longitud completa está en gran medida inactivo y, por lo tanto, la PKMζ es la forma ζ dominante en el prosencéfalo y la única PKM que se traduce a partir de su propio ARNm.
Funciones
PKCζ
Las isoformas atípicas de PKC (aPKC) [ζ-zeta (esta enzima) así como λ/ι (lambda/iota)] juegan un papel importante en el transporte de glucosa estimulado por insulina. Los adipocitos humanos contienen PKC-ζ en lugar de PKC-λ/ι como isoformas atípicas principales (aPKC). La inhibición de la enzima PKCζ inhibe el transporte de glucosa estimulado por insulina, mientras que la activación de PKCζ mejora la entrada de glucosa en las células [4] .
PKMζ
Se cree que PKMζ es responsable de mantener la fase tardía de la potenciación a largo plazo (LTP ) [ 5 ] [ 6 ] [7] . La potenciación a largo plazo es uno de los principales mecanismos celulares que se cree que subyacen en el aprendizaje y la memoria [8] . Esta teoría surgió de la observación de que la perfusión de PKMζ en las neuronas postsinápticas induce la potenciación sináptica, y los inhibidores selectivos del péptido inhibidor zeta similar a PKMζ (ZIP), cuando se bañan una hora después de la tetanización, inhiben la fase tardía o el mantenimiento de la LTP. Por lo tanto, PKMζ es necesario y suficiente para mantener LTP. El trabajo posterior mostró que la inhibición de PKMζ invirtió el mantenimiento de LTP cuando se aplicó hasta 5 horas después de que se indujera LTP en secciones del hipocampo , y después de 22 horas in vivo . La inhibición de PKMζ en el comportamiento animal borra los recuerdos espaciales a largo plazo en el hipocampo que estuvieron hasta un mes sin afectar los recuerdos espaciales a corto plazo [7] , y borra los recuerdos a largo plazo para la formación de miedo y la supresión de evitación en la amígdala basolateral [9 ] . Cuando se inyectó ZIP en la corteza sensoriomotora de ratas, borró la memoria muscular utilizada para realizar tareas incluso después de semanas de entrenamiento [10] . En el neocórtex, que se cree que es el lugar donde se almacena la mayor parte de la memoria a largo plazo, la inhibición de PKMζ borra los recuerdos asociados a la aversión condicionada al gusto en el córtex insular hasta 3 meses después del ejercicio [11] [12] . Esta proteína también parece estar implicada, a través del núcleo accumbens, en la consolidación y reconsolidación de la memoria asociada a la adicción. Por lo tanto, PKMζ es la primera molécula que es un componente del mecanismo de almacenamiento de memoria a largo plazo [13] . Aunque los resultados de ratones nulos para PKMζ/PKMζ indican que la LTP y la memoria son en gran medida consistentes con los ratones de tipo salvaje [14] [15] , se ha demostrado que la función normal de PKMζ en LTP y el almacenamiento de memoria a largo plazo se compensa con otras PKC atípicas eliminación de isoformas de PKCι/λ [16] [17] [18] .
Los cambios en PKMζ pueden estar asociados con la neurodegeneración que ocurre en la enfermedad de Alzheimer .
Organismos modelo
Se utilizaron organismos modelo para estudiar la función de PRKCZ. Se creó una cepa de ratón knockout condicionada, llamada Prkcz tm1a(EUCOMM)Wtsi [19] [20] , en el marco del programa International Knockout Mice Consortium, un proyecto de mutagénesis de alto rendimiento destinado a crear y difundir modelos de enfermedades en animales por parte de científicos interesados [21 ] [22] [23] .
Se sometieron animales machos y hembras a un cribado fenotípico estandarizado para determinar los efectos de la supresión [24] [25] . Se llevaron a cabo veinticinco pruebas en ratones mutantes, que dieron como resultado tres desviaciones significativas [24] . Los mutantes homocigóticos tenían la papila de Bergmeister, mientras que ambos sexos tenían una química plasmática atípica y una morfología anormal de los melanocitos [24] .
Inhibidores
Los inhibidores de PKCζ son pirazolinas 1,3,5-trisustituidas [26] .
Interacciones
PRKCZ interactúa con:
- AKT3 , [27]
- C-Raf , [28]
- C1QBP , [29]
- CENTRO1 , [30]
- FEZ1 , [31]
- FEZ2 , [32]
- MAP2K5 , [33]
- NFATC2 , [34]
- PARD6A , [35] [36] [37]
- PARD6B , [37]
- PAW , [38]
- PDPK1 , [39] [40] [41] [42]
- RELA , [43]
- origen , [44]
- WWC1 , [45]
- YWHAB , [28] y
- YWHAQ , [28]
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