Los segundos mensajeros , o " segundos mensajeros ", son moléculas de señalización intracelular liberadas en respuesta a la estimulación del receptor y que provocan la activación de proteínas efectoras primarias . Ellos, a su vez, conducen a la activación de proteínas efectoras secundarias. Esto desencadena una cascada de cambios fisiológicos que pueden ser importantes para garantizar procesos fisiológicos tan importantes como el crecimiento, desarrollo y diferenciación celular, activación de la división celular , transcripción o, por el contrario, inhibición de la transcripción génica , biosíntesis de proteínas, secreción de hormonas , neurotransmisores o citocinas .según el tipo de célula, un cambio en la actividad bioeléctrica de la célula, la migración celular, asegurando su supervivencia o, por el contrario, la inducción de la apoptosis . Los segundos mensajeros son elementos iniciadores en una variedad de cascadas de señalización intracelular. Como resultado de todo esto, los mensajeros secundarios juegan un papel muy importante en la vida de la célula, y una violación grave del trabajo de cualquiera de los sistemas de mensajeros secundarios tiene un efecto adverso en la célula (por ejemplo, puede provocar a su transformación tumoral o, por el contrario, a la apoptosis).
Los segundos mensajeros suelen ser pequeñas moléculas no proteicas. Ejemplos importantes de moléculas de segundos mensajeros (pero no limitados a) incluyen AMP cíclico , GMP cíclico , trifosfato de inositol , diacilglicerol , calcio , óxido nítrico (II) . La célula libera (o, por el contrario, reduce la liberación de) ciertos segundos mensajeros en respuesta a la acción de moléculas de señalización extracelulares, las denominadas "moléculas de señalización primarias" o "mensajeros primarios". Las señales primarias pueden ser, por ejemplo, hormonas (péptidos, monoaminas y otras), neurotransmisores, citocinas , etc. Dado que los mensajeros primarios suelen ser moléculas altamente hidrófilas (como la adrenalina o la serotonina ), o moléculas polipeptídicas bastante grandes (como la oxitocina y la insulina ), no pueden atravesar la bicapa de fosfolípidos de la membrana celular para iniciar directamente una cascada de cambios fisiológicos intracelulares. Esta limitación funcional obligó a las células a adquirir mecanismos de transmisión transmembrana de señales extracelulares al interior de la célula, basados en la existencia de la cadena “receptor de señal extracelular -> efector primario -> mensajero secundario (mensajero secundario) -> efector secundario -> señalización adicional cascadas”. Una característica importante integrada en este sistema de transmisión de señales es que en cada etapa de la transmisión de señales a la célula, la señal primaria sufre múltiples amplificaciones, amplificación (una molécula de la señal primaria y, en consecuencia, la activación de un efector primario conduce a la liberación de muchas moléculas del segundo mensajero, como cAMP, y muchas moléculas de efectores secundarios multiespecíficos y multicíclicos, como la proteína quinasa A , activadas con la participación de este segundo mensajero, conducen a la fosforilación y, en consecuencia, a la inhibición o activación de un par mayor variedad de proteínas diferentes ). [1] [2] Otro ejemplo es la señal Ras . El GTP se une a la MAP quinasa , lo que da como resultado la activación alostérica de una serie de factores de inducción mitótica y de proliferación, como Myc y CREB .
Earl Sutherland fue el primero en descubrir el sistema del segundo mensajero, por lo que recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1971 . Earl Sutherland señaló que la adrenalina estimula al hígado a formar glucosa a partir del glucógeno (proceso llamado glucogenólisis ), sin embargo, esto no ocurre directamente con la acción de la adrenalina sobre la célula, sino con la mediación del AMPc (es decir, la acción de la adrenalina solo en la célula no es suficiente para iniciar el proceso de gluconeogénesis; para esto, primero deben ocurrir una serie de eventos intracelulares y, para que ocurran, deben cumplirse una serie de condiciones previas en la célula para iniciar la cascada de transducción de señales. , en particular, debe haber adenilato ciclasa disponible, no bloqueada). Sutherland demostró que la adrenalina primero provoca un aumento en la concentración de cAMP intracelular, y solo luego (como resultado de desencadenar una cascada de eventos intracelulares) la formación de glucosa a partir de glucógeno. También pudo demostrar que si se bloquea la adenilato ciclasa y, por lo tanto, se previene el aumento de la concentración de cAMP intracelular causado por la adrenalina, entonces la adrenalina no tiene ningún efecto (no provoca la formación de glucosa a partir del glucógeno). [3] El mecanismo fue posteriormente investigado en detalle [4] [5] por Martin Rodbell y Alfred Gilman, quienes también recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1994 por ello .
Los segundos mensajeros pueden ser sintetizados y activados por diversas enzimas , como las ciclasas ( adenilato ciclasa , guanilato ciclasa ), que sintetizan los nucleótidos cíclicos de AMPc y GMPc , o la óxido nítrico sintasa , que sintetiza óxido nítrico (II) , o la fosfolipasa C , que sintetiza diacilglicerol e inositol trifosfato , o bien abriendo o cerrando los canales iónicos de la célula, que permiten la entrada o salida de la célula de dichos iones, como ocurre cuando se señaliza con iones de calcio . Estas pequeñas moléculas de segundos mensajeros se unen a proteínas efectoras secundarias, en particular, activan proteínas quinasas, abren y cierran canales iónicos, etc., lo que a su vez desencadena una cascada de señalización intracelular adicional hasta efectores de orden N.
Hay tres tipos principales de moléculas de segundo mensajero:
Los segundos mensajeros intracelulares tienen algunas propiedades comunes a todos ellos:
Existen varios sistemas de mensajeros secundarios en cada célula, en particular el sistema AMP cíclico , el sistema fosfatidilinositol (diacilglicerol e inositol trifosfato), el sistema ácido araquidónico , el sistema óxido nítrico , el sistema calcio , el sistema GMP cíclico y otros, sin embargo, todos son muy similares. en su estructura general del mecanismo, a pesar de que las sustancias endógenas involucradas en la realización de sus efectos y los efectos generales de su activación pueden ser muy diferentes.
En la mayoría de los casos, todo comienza con el hecho de que uno u otro ligando agonista extracelular se une a un sitio específico (dominio de unión al ligando) en una proteína receptora transmembrana. La unión del ligando a este sitio del receptor conduce a un cambio en su configuración espacial. Este cambio en la configuración espacial del receptor puede dar lugar a un cambio en su actividad y al lanzamiento de uno u otro efector primario. El resultado de la acción del efector primario es la síntesis y liberación (o, por el contrario, la inhibición de la síntesis) de ciertos mediadores secundarios, es decir, la generación de una señal secundaria (mensaje secundario, ya sea un mensaje positivo - la síntesis de un mediador secundario, o un mensaje negativo - inhibición de la síntesis de un mediador secundario).
Por ejemplo, en el caso de los receptores acoplados a proteína G , el cambio en la conformación de la proteína receptora que ocurre cuando un ligando se une a ella hace que el dominio intracelular específico del receptor adquiera la capacidad de unirse a la proteína G. La proteína G lleva el nombre del GDP y el GTP que esta proteína es capaz de unir. La proteína G es hidrófoba, por lo que está asociada con la membrana celular interna, lo que facilita la unión de la proteína G a los receptores transmembrana. La proteína G es un transmisor y transformador de señales del receptor a la célula; consta de tres subunidades: α, β y γ.
Cuando una proteína G se une a un receptor activado, adquiere la capacidad de intercambiar el GDP (difosfato de guanosina) unido a su subunidad α por GTP (trifosfato de guanosina). Después de que ocurre este intercambio, la subunidad α de la proteína G adquiere la capacidad de disociarse de las subunidades β y γ. Las tres subunidades permanecen unidas a la membrana. Después de que la subunidad α se disocia de las subunidades β y γ y adquiere la capacidad de difundirse a lo largo de la capa interna de la membrana celular, la subunidad α eventualmente choca durante este movimiento con otra proteína de membrana, el llamado "efector primario". ", que en el caso de la proteína G, suele ser la adenilato ciclasa.
Como resultado de esta interacción de la subunidad α de la proteína G con el efector primario (por ejemplo, con la adenilato ciclasa), la actividad enzimática de la proteína efectora primaria cambia de una forma u otra, según el tipo de α. -subunidad (inhibidora o estimuladora). Como resultado, la proteína efectora primaria produce una señal secundaria, que es, respectivamente, una disminución o un aumento en la producción de una sustancia particular a partir del sustrato de su actividad enzimática. Para la adenilato ciclasa, el sustrato es ATP y el producto final de la reacción es AMP cíclico . Para el efector primario, la fosfolipasa C , el sustrato es el fosfatidilinositol y los productos de reacción son el diacilglicerol y el trifosfato de inositol . Para la óxido nítrico sintasa , el sustrato es L - arginina y el producto de reacción es el óxido nítrico (II) . Estos productos de reacción son mensajeros secundarios (segundos mensajeros), mientras que el ligando agonista del receptor se denomina señal primaria o mensajero principal. Además, el segundo mensajero (o segundos mensajeros, si hay varios de ellos) puede difundirse en el citoplasma celular o en los espacios intermembrana (dependiendo de la hidrofilia o la lipofilia), transmitiendo así efectivamente la señal amplificada de forma múltiple hacia la célula. En la célula, estos segundos mensajeros, a su vez, activan varios de los llamados "efectores secundarios" (por ejemplo, en el caso de cAMP, esta es principalmente proteína quinasa A dependiente de cAMP , en el caso de inositol trifosfato, principalmente proteína quinasa C ; los objetivos de acción pueden ser varios o incluso muchos). Y los efectores secundarios desencadenan una cascada adicional de reacciones efectoras descendentes. Los efectos finales dependen tanto del tipo de receptor y proteína G (estimuladores o inhibidores) como del sistema específico de segundos mensajeros y efectores secundarios.
Al mismo tiempo, las subunidades β y γ de la proteína G son capaces de activar o inhibir (dependiendo del tipo de proteína G) vías de señalización adicionales, por ejemplo, GIRK (canales unidireccionales entrantes de iones de potasio) o fosfolipasa C u óxido nítrico sintasa. Así, un mismo receptor es capaz de activar simultáneamente varios sistemas de segundos mensajeros y producir una "comunicación cruzada" con vías de señalización que se consideran más propias de otro tipo de receptores.
Los iones de calcio son uno de los tipos importantes de segundos mensajeros que son responsables de la implementación de muchas funciones fisiológicas importantes, como la contracción muscular, la fertilización y la liberación de neurotransmisores. Los iones de calcio normalmente se asocian con proteínas especiales y/o se almacenan en compartimentos intracelulares especiales (en particular, en el retículo endoplásmico liso), desde donde pueden liberarse rápidamente durante la transducción de señales. La enzima fosfolipasa C (efector primario) produce los segundos mensajeros diacilglicerol e inositol trifosfato, lo que conduce a un aumento de la permeabilidad de los canales iónicos de calcio. Una proteína G activa abre los canales de calcio de la célula, lo que conduce a una corriente de iones de calcio hacia el interior. Otro segundo mensajero, también producto de la fosfolipasa C, el diacilglicerol, activa la proteína quinasa C, que promueve la activación de la adenilato ciclasa y la acumulación de cAMP (otro segundo mensajero).